Безопасность и эффективность нового метода церебропротекции прогестероном в терапии черепно-мозговой травмы

Сергей Анатольевич Деревщиков

649000 Республика Алтай, г. Горно–Алтайск, пр.Коммунистический, 130, Республиканская больница, отделение анестезиологии – реанимации.
Тел.раб (38822) 2-58-89 E-mail: dsa@mail.gorny.ru

 

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) является оной из главных причин смертности и инвалидности у пациентов молодого возраста. Интенсивное лечение в основном направлено на уменьшение и предотвращение вторичных неврологических нарушений. С этих позиций применение препаратов, которые бы могли предотвратить эти нарушения, представляются вполне логичным шагом.

К сожалению, хотя многие фармакологические средства демонстрируют нейропротективную эффективность в экспериментальных моделях ЧМТ на животных, ни один не показал заметного эффекта в клинических испытаниях [2,3]. Однако, поиски продолжаются, и в последние годы внимание исследователей привлек прогестерон. Было показано, что наряду с хорошо изученным репродуктивными и эндокринными эффектами, прогестерон играет важную роль в регуляции пластических процессов в головном и спинном мозге, периферической нервной системе. Установлено, что он синтезируется в нейронах и глиальных клетках центральной и периферической нервной системы в приблизительно равных концентрациях у мужчин и женщин. Центральные механизмы действия прогестерона в ЦНС полностью не изучены. Исследования на животных свидетельствуют о том, что прогестерон ограничивает глутаматиндуцированную гибель клеток мозга, участвует в процессе миелинизации нейронов, ингибирует каскад цитокинов воспаления, уменьшает апоптоз [4-6]. Было показано, что экзогенно вводимый в посттравматический период прогестерон способен снизить летальность и улучшить поведенческое восстановление при различных типах экспериментальных центральных поражений мозга у животных, включая гипоксические, ишемические и травматические мозговые модели повреждения [7-8]. В частности, у животных с экспериментальной ЧМТ, назначение прогестерона в посттравматическом периоде, позволяет уменьшить мозговой отек, снизить степень свободно-радикального повреждения и предотвратить нейронную потерю [9-10].

Недавно закончившиеся клиническое исследование показало, что прогестерон может быть эффективным нейропротектором у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой (ТЧМТ) и способен улучшить результаты лечения [11]. Оптимальные дозы прогестерона и длительность его назначения точно не установлены. В качестве отправной точки мы выбрали величину суточной секреции прогестерона у женщин во время третьего триместра беременности – приблизительно 200-250 мг/сут. По сравнению с упомянутой работой американских авторов (Wright DW, et al.), мы увеличили длительность применения прогестерона с трех до пяти суток. Именно в течение этого времени наблюдается у большинства больных с ТЧМТ прогрессирование вторичных церебральных нарушений, которые, теоретически, прогестерон должен предотвратить.

Период полувыведения прогестерона составляет несколько минут. Стабильную концентрацию препарата в крови могла бы обеспечить длительная внутривенная инфузия. К сожалению, в нашей стране формы прогестерона, пригодные для внутривенного введения, отсутствуют. Для обеспечения более равномерной концентрации прогестерона в крови мы осуществляли внутримышечное введение препарата каждые шесть часов. Прогестерон вызывает дозозависимую седатацию больного. Это связано с тем, что его метаболит прегнанолон обладает достаточно выраженной анестетической активностью. Прегнанолон не оказывает заметного влияния на гемодинамику и дыхание, но может увеличить время восстановления сознания больного и уменьшить дозы седативных препаратов.

Мы провели небольшое предварительное рандомизированное открытое исследование, чтобы проверить работоспособность и безопасность предложенной нами методики введения прогестерона у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой. Исследование выполнялось с июля 2006 года по август 2008 на базе отделения анестезиологии-реанимации Горно-Алтайской республиканской больницы.

Цель исследования. Оценить безопасность и возможную раннюю эффективность (30 суток) применения прогестерона у пациентов в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы (ТЧМТ).

Материалы и методы. Тридцать пациентов в остром периоде изолированной ТЧМТ 16-40 лет, поступившие в отделение интенсивной терапии в первые 12 часов после травмы, с уровнем комы по шкале Глазго (ШКГ) 4-8 баллов, были случайным методом разделены на две равные по численности, близкие по возрастному и половому составу, тяжести состояния, группы. Из данного исследования были исключены больные младше 15 и старше 40 лет, беременные женщины, пациенты с сочетанной травмой, с тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями. Также были исключены пациенты, имевшие на момент поступления в отделение кому по шкале Глазго 3 балла.

Характеристика пациентов основной и контрольной группы представлена в таблице 1.

Таблица 1 Характеристика пациентов в группах

 

Основная группа (прогестерон)

Контрольная группа

Количество пациентов

15

15

Средний возраст пациентов

30,2±3,3

28,4±3,6

Мужчин чел./%

13/87%

12/80%

Женщин чел./%

2/13,3%

3/20%

Острое сдавление мозга чел./%

8/53,3%

9/60%

Ушиб мозга тяжелой степени чел./%

5/33,3%

5/33,5%

Диффузное аксональное повреждение мозга чел./%

2/13,3%

1/13,3%

Оперированы чел./%

9/60%

10/66,6%

Пациентам основной группы сразу после поступления больного назначался прогестерон. Первое введение - 1 мг/кг в/м, затем по 0,5 мг/кг в/м через 6 часов в течение пяти суток. Пациенты контрольной группы прогестерон не получали. Все остальное лечение проводилось согласно принятого в отделении протокола, мало отличающегося от общепринятых рекомендаций, и было одинаковым в обеих группах[1]. Осмотерапия (маннитол, 7,5% раствор натрия хлорида) была применена у 11(73%) пациентов основной и 13(87%) пациентов контрольной группы. Всем больным было выполнена компьютерная томография головы, у 65% пациентов она проводилась повторно. Проводилось мониторирование параметров гемодинамики, пульсоксиметрия, температуры тела. Осуществлялся ежедневный лабораторный контроль основных показателей печеночных функций - билирубин, аспарагиновая (АСТ) и аланиновая трансаминазы (АЛТ) крови, почечных функций - креатинин, мочевина крови, электролитного баланса - натрия и калия крови, уровня глюкозы. На тридцатый день с момента поступления проводили оценку состояния больного по шкале исходов Глазго.

Полученные результаты. Не было выявлено никаких осложнений, связанных с применением прогестерона.

По всем мониторируемым параметрам, за исключением исходов, в основной и контрольной группах результаты были сопоставимыми. Мы не смогли выявить никаких достоверных различий в средней температуре тела, частоте сердечных сокращений, артериальном давлении, сатурации артериальной крови, мониторируемым лабораторным показателям между основной и контрольными группами плацебо и прогестероном.

В таблице 2 приведены результаты лечения основной и контрольной группы больных.

.Таблица 2. Исходы на тридцатые сутки лечения по ШИГ

 

Баллы по ШИГ

Основная группа (прогестерон)

Контрольная группа

Хорошее восстановление чел./%

5

2/13,3%

1/6,6%

Умеренная инвалидизация чел./%

4

7/46,6%

5/33,3%

Тяжелая инвалидизация чел./%

3

3/20%

2/13,3%

Вегетативное состояние чел./%

2

0

2/13,3%

Смерть чел./%

1

3/20%

5/33,3%

Таким образом, на тридцатые сутки благоприятные исходы по ШИГ были зафиксированы у 60% числа пациентов группы прогестерона, против 40% числа пациентов контрольной группы. Средний балл по шкале исходов Глазго в группе прогестерона равен 3,3 против 2,7 у пациентов контрольной группы.

Из-за малого числа наблюдений разница в исходах не была статистически значимой.

Заключение. Не было получено данных, что назначение прогестерона по данной методике может вызвать тяжелые побочные реакции и ухудшить результаты лечения больных с ТЧМТ. Результаты исследования вселяют определенный оптимизм в плане перспектив применения прогестерона в качестве эффективного нейропротектора, способного улучшить исходы ТЧМТ. Для подтверждения полученных результатов необходимо проведение хорошо спланированного исследования с участием большего числа пациентов.

 

Литература

1. Потапов А.А., Крылов В.В, Лихтерман Л.Б., Царенко С.В., Гаврилов А.Г., Петриков С.С. Современные рекомендации по диагностике и лечению тяжелой черепно-мозговой травмы. (Протокол Ассоциации нейрохирургов РФ, 2005 г).

2. Faden AI. Neuroprotection and traumatic brain injury: theoretical option or realistic proposition. Curr Opin Neurol 2002 Dec;15(6):707-12.

3. McKee JA, Brewer RP, Macy GE, et al. Magnesium neuroprotection is limited in humans with acute brain injury. Neurocrit Care. 2005; 2:342-351.

4.Koenig HL, Schumacher M, Ferzaz B, et al. Progesterone synthesis and myelin formation by Schwann cells. Science. 1995; 268:1500-1503.

5. Behl C, Trapp T, Skutella T, et al. Protection against oxidative stress-induced neuronal cell death: a novel role for RU486. Eur J Neurosci. 1997; 9:912-920.

6. Djebaili M, Guo Q, Pettus EH, et al. The neurosteroids progesterone and allopregnanolone reduce cell death, gliosis, and functional deficits after traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma. 2005; 22:106-118.

7. Kumon Y, Kim SC, Tompkins P, et al. Neuroprotective effect of postischemic administration of progesterone in spontaneously hypertensive rats with focal cerebral ischemia. J Neurosurg. 2000;92:848-852.

8. Asbury ET, Fritts ME, Horton JE, et al. Progesterone facilitates the acquisition of avoidance learning and protects against subcortical neuronal death following prefrontal cortex ablation in the rat. Behav Brain Res. 1998; 97:99-106.

9. Roof RL, Duvdevani R, Heyburn JW, et al. Progesterone rapidly decreases brain edema: treatment delayed up to 24 hours is still effective. Exp Neurol. 1996;138:246-251.

10. Pettus EH, Wright DW, Stein DG, et al. Progesterone treatment inhibits the inflammatory agents that accompany traumatic brain injury. Brain Res. 2005;1049:112-119.

11. Wright DW, Kellermann AL, Hertzberg VS, Clark PL, Frankel M, Goldstein FC, Salomone JP, Dent LL, Harris OA, Ander DS, Lowery DW, Patel MM, Denson DD, Gordon AB, Wald MM, Gupta S, Hoffman SW, Stein DG: ProTECT: a randomized clinical trial of progesterone for acute traumatic brain injury. Ann Emerg Med 2007, 49:391-402.

 

 


 

БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ

НОВОГО МЕТОДА НЕЙРОПРОТЕКЦИИ ПРОГЕСТЕРОНОМ

В ТЕРАПИИ ТЯЖЕЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

С.А.Деревщиков

Республиканская больница, г. Горно–Алтайск

Прогестерон представляется одним из наиболее перспективных препаратов для лечения церебральных поражений различного генеза. Центральные механизмы действия прогестерона в ЦНС полностью не изучены. Исследования на животных свидетельствуют, что прогестерон ограничивает глутаматиндуцированную гибель клеток мозга, участвует в процессе миелинизации нейронов, уменьшает отек мозга, ингибирует каскад цитокинов воспаления, уменьшает апоптоз, а также улучшает восстановление головного и спинного мозга после травмы. Однако оптимальные дозы и продолжительность лечения прогестероном у людей пока не установлены. Мы провели небольшое предварительное рандомизированное открытое исследование, чтобы проверить работоспособность и безопасность предложенной нами методики введения прогестерона.

Цель исследования. Оценить безопасность и возможную раннюю эффективность (30 суток) применения прогестерона у пациентов в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы (ТЧМТ).

Материалы и методы. Тридцать пациентов в остром периоде ТЧМТ 16-40 лет, поступившие в отделение интенсивной терапии в первые 12 часов после травмы, с уровнем комы по шкале Глазго 4-8 баллов, были разделены на две равные по численности, близкие по возрастному и половому составу, тяжести состояния, группы. Пациентам первой группы сразу после поступления больного назначался прогестерон - первое введение 1 мг/кг в/м, затем по 0,5 мг/кг в/м через 6 часов в течение пяти суток. Пациенты второй группы вошли в контрольную группу. Все остальное лечение проводилось согласно принятого в отделении протокола и было одинаковым в обеих группах. Всем больным было выполнена компьютерная томография головы, у 65% пациентов она проводилась повторно. Проводилось мониторирование параметров гемодинамики, пульсоксиметрия, лабораторный контроль основных показателей печеночной и почечных функций, электролитного баланса, уровня глюкозы. На тридцатый день с момента поступления проводили оценку состояния больного по шкале исходов Глазго (ШИГ).

Полученные результаты. По всем мониторируемым параметрам, за исключением исходов, в основной и контрольной группах результаты были сходными. Не было выявлено осложнений, связанных с применением прогестерона. Таким образом, на тридцатые сутки благоприятные исходы по ШИГ были зафиксированы у 60% числа пациентов группы прогестерона, против 40% числа пациентов контрольной группы. Средний балл по шкале исходов Глазго в группе прогестерона равен 3,3 против 2,7 у пациентов контрольной группы.

Заключение. Не было получено данных, что назначение прогестерона по данной методике может вызвать тяжелые побочные реакции и ухудшить результаты лечения больных с ТЧМТ. Результаты исследования вселяют определенный оптимизм в плане перспектив применения прогестерона в качестве эффективного нейропротектора, способного улучшить исходы ТЧМТ. Для подтверждения полученных результатов необходимо проведение хорошо спланированного исследования с участием большего числа пациентов.



blog comments powered by Disqus


Рекомендации DAS

На нашем сайте выложен перевод рекомендаций Общества по проблемам трудных дыхательных путей, которые касаются вопросов ведения трудной интубации трахеи. Настоятельно рекомендуем для ознакомления.

Приглашаем к сотрудничеству

Русский Анестезиологический Сервер приглашает к взаимовыгодному сотрудничеству:

  • Кафедры анестезиологии-реаниматологии медицинских ВУЗов
  • Учреждения практического здравоохранения
  • Практикующих врачей, преподавателей, студентов

Область сотрудничества: публикация статей, методических материалов и книг; размещение объявлений на портале; участие в проведении научных исследований и многое другое.

Контакты »



Рассылка новостей сервера

Вы можете подписаться на рассылку новостей нашего сайта здесь. В рассылку включены новости сервера, а также новые материалы, публикуемые на сайте

По всем интересующим вопросам вы можете связаться с администрацией сайта посредством электронной почты admin@rusanesth.com или с помощью формы обратной связи на странице Контакты.


Поиск по сайту


Также для поиска информации на сайте вы можете воспользоваться картой сайта.