При лечении среднетяжелых интраабдоминальных инфекций меропенем (1,5 г/сут.) так же эффективен, как и имипенем/циластатин (2 г/сут)

Giorgio Zanettia, Stephan Jurgen Harbarth ь , Andrej Trampuz c, Marcus Ganeo d, Francois Mosimann a, Roland Chautempsb, Pierre Morelb, Daniel Lew b, Werner Zimmeriic, Jochen Lange d, Michel Glausera

a Отделение инфекционных заболеваний Университетского госпитального центра Кантона Воду а, СН-1011, Лозанна, Швейцария ъ Университетская больница, Женева, Швейцария с Университетская больница, Базель, Швейцария d Кантональная больница, Сен-Галлен, Швейцария

  International Journal of Antimicrobial Agents 1999; 11 (1) :107-113

 

Автореферат

Открытое рандомизированное многоцентровое исследование позволило сравнить меропенем (в дозе 0,5 г/8 ч.) и имипенем/циластатин (в наиболее часто используемой дозе 0,5 г/б ч.) при монотерапии больных со среднетяжелыми формами интраабдоминальных инфекций (ИАИ). В исследование был включен в общей сложности 161 пациент (82 пациента получили меропенем, а 79 - имипенем/циластатин). Средний балл по системе АРАСНЕ II в этих двух группах составил 5,8 и 6,4, соответственно. В конце лечения у 65 из 71 (91,6%) включенных в анализ пациентов, получавших меропенем, отмечено клиническое излечение или улучшение, а в группе, получавших имипенем/циластатин, этот показатель составил 60 из 64 (93,8%). Эта разница не была статистически значимой так же, как и разница полученная при оценке всех пациентов, отобранных для исследования, (intention - to - treat analysis) - 82,1% и 86,1%, соответственно. Оба препарата, в целом, хорошо переносились больными. Таким образом, при лечении среднетяжелых ИАИ меропенем в дозе 0,5 г каждые 8 часов так же клинически эффективен и так же хорошо переносится, как и имипенем/циластатин в дозе 0,5 г каждые 6 часов.

 

1. Введение

Эмпирическая антимикробная терапия является важным аспектом ведения интраабдоминальных инфекций (ИАИ) наряду с хирургическими методами лечения и поддерживающей терапией. Режимы антибактериальной терапии при таких заболеваниях должны быть направлены прежде всего против микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (в частности, Escherichia со/;), анаэробов (в частности, Bacteroides fragilis) и энтерококков [I], хотя необходимость активности по отношению к последней группе не подтверждена в достаточной степени. Чтобы достичь требуемого спектра активности, в практике по-прежнему широко применяются комбинации антимикробных препаратов [I]. Однако такие комбинации менее удобно использовать, и кроме того в них часто включаются аминогликозиды, применение которых связано с риском нефротоксичности и ототоксичности [2].

Наряду с комбинированной терапией возможна и монотерапия ИАИ, например, применение карбапенемов: меропенема и имипенема/циластатина [З]. Оба эти препарата обладают широким спектром действия in vitro, включающим практически все клинически значимые грамположительные, грамотрицательные и анаэробные патогенные микроорганизмы, а также непревзойденной устойчивостью к бета-лактамазам

 [4]. В то же время при лечении ИАИ меропенем обладает рядом потенциальных преимуществ перед имипенемом/циластатином. Среди них - более высокая активность in vitro в отношении семейства Enterobacteriaceae (хотя его активность в отношении энтерококков выражена в меньшей степени, чем у имипенема/циластатина) [4], лучшая переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы (ЦНС) [5] и возможность внутривенного (в/в) болюсного введения. Антибактериальная активность и фармакокинетические свойства меропенема позволяют вводить этот препарат каждые 8 часов [б].

Показано, что оба карбапенема при лечении больных с ИАИ так же эффективны как и комбинации антибиотиков [7-12]. Кроме того, результаты некоторых исследований позволяют предположить, что при ИАИ монотерапия карбапенемами может иметь определенные преимущества перед комбинированной терапией в виде снижения общей стоимости лечения, сокращения периода госпитализации [7, 13, 14] и потенциально более низкой токсичности.

Оптимальное дозирование карбапенемов при лечении ИАИ по-прежнему остается предметом обсуждения и, вероятно, зависит от тяжести инфекции. И меропенем, и имипенем/циластатин успешно используются в дозе 1 г каждые 8 ч. для лечения тяжелых осложненных инфекций [11, 12, 15-18]. Однако накоплен большой опыт применения имипенема/циластатина для лечения ИАИ (в том числе и тяжелых инфекций) в более низких дозах:

1,5 - 2 г в сутки. В большинстве случаев имипенем/циластатин показал хорошую эффективность, хотя в некоторых исследованиях предполагалось, что подобные низкие дозы могут быть эффективны не всегда [19-21]. При лечении среднетяжелых ИАИ имипенем/циластатин обычно использовали в дозе 0,5 г/б ч. [22-25], хотя в некоторых исследованиях применялась доза 0,5 г/8 ч. [19, 26, 27]. В сравнительном исследовании у пациентов со среднетяжелыми ИАИ, вызванными чаще всего осложнениями аппендицита, имипенем/циластатин и меропенем показали примерно одинаковую эффективность в дозе 0,5 г/8 ч. [28].

В связи с такой неопределенностью относительно оптимального дозирования карбапенемов в зависимости от тяжести инфекции в настоящем исследовании предпринята попытка сравнить меропенем (0,5 г/8 ч.) и имипенем/циластатин в наиболее часто применяемой дозе 0,5 г/6 ч., чтобы подтвердить обоснованность применения препаратов в этих более низких дозах при эмпирическом лечении среднетяжелых ИАИ.

2. Методы

2.1 Дизайн исследования

Данное проспективное, многоцентровое, открытое, рандомизированное, сравнительное исследование проводилось в четырех клиниках (820 - 1460 коек) в Швейцарии. Это исследование было выполнено с соблюдением Хельсинкской Декларации (1964) с последующими поправками и с разрешения этических комитетов, которые были получены в каждой из больниц.

2.2 Характеристика пациентов

В настоящее исследование включались госпитализированные взрослые (не моложе 18 лет) пациенты со среднетяжелыми ИАИ, диагностированными на основании болезненности и ригидности мышц живота и симптомов защиты. В исследование вошли пациенты с инфекциями желчевыводящих путей или аппендикса, перфоративной язвой, ограниченным абсцессом брюшной полости, дивертикулитом, колитом и послеоперационными абдоминальными инфекциями.

Критериями исключения из исследования являлись: беременность или кормление грудью, гиперчувствительность к бета-лактамным антибиотикам, печеночная недостаточность или кома, муковисцидоз, заболевания ЦНС или наличие судорожных реакций в анамнезе, оценка более 18 баллов по шкале АРАСНЕ II, тяжелые сопутствующие заболевания, не позволяющие пациенту перенести даже 48-часовой курс лечения, получение другого исследуемого препарата в течение 30 дней от момента включения в исследование и включение в подобное исследование на предыдущем этапе.

2.3 Лечение

Пациенты были рандомизированы на две группы в соотношении 1:1 по номерам, полученным при случайной выборке с помощью компьютера и запечатанным в конверты; одна из групп получала меропенем, другая - имипенем/циластатин. Меропенем больные получали в дозе 0,5 г/8 ч. в виде в/в инъекции продолжительностью 3-5 минут или в/в инфузии в течение 15-30 минут. Имипенем/циластатин вводился в дозе 0,5 г/6 ч. путем в/в инфузии в течение 20-30 мин. У пациентов с почечной недостаточностью дозы обоих препаратов подвергались коррекции. Рекомендованная продолжительность лечения составляла 5-10 дней. Разрешалось введение одной дозы исследуемого препарата до операции. Применение других антибактериальных препаратов в терапевтических или профилактических целях (за исключением невсасывающихся препаратов для селективной деконтаминации кишечника) не допускалось.

2.4 Методы оценки

Состояние пациентов оценивали до начала лечения, ежедневно в период лечения, сразу же по окончании лечения и, по возможности, через 2 недели после окончания лечения (прослеживание). Клинический ответ на лечение определялся (в конце лечения и по окончании периода наблюдения) как излечение (полное исчезновение местных и системных признаков и симптомов инфекции без проведения дополнительных курсов лечения другими антибиотиками и без повторного появления симптоматики), улучшение (улучшение состояния, но без полного устранения тех же признаков и симптомов), без изменений/ухудшение (отсутствие улучшения/ухудшение состояния или усугубление признаков или симптомов), рецидив (первоначальный ответ, зарегистрированный к концу лечения, с последующим ухудшением клинического состояния при прослеживании) или как неоцениваемый (период лечения составил менее 48 часов, пропуск двух или более следующих друг за другом доз препарата, пропуск любых двух доз в первые 48 часов, ошибочный диагноз или отклонение от критериев включения в исследование). Оценки "излечение" и "улучшение" считались удовлетворительными клиническими ответами. Добавление других антибактериальных препаратов к режиму монотерапии расценивалось как неудача терапии.

Образцы бактериологических культур отбирали, по возможности, в течение 3 дней предшествовавших началу терапии и при досрочном прекращении лечения или при корректировке лечения исследуемыми препаратами. Чувствительность микроорганизмов оценивалась диско-диффузионным методом в соответствии со стандар- тными критериями [29]. Штаммы считались устойчивыми к меронему при диаметре зоны < 11 мм или минимальной подавляющей концентрации (МПК) > 16 мг/л. Резистентность к имипенему определялась, если диаметр зоны <_ 13 мм или МПК > 16 мг/л.

Бактериологический ответ для всех патогенных микроорганизмов, выделенных до лечения, был классифицирован как эрадикация, предполагаемая эрадикация (удовлетворительный клинический ответ без проведения микробиологического исследования по окончании терапии), предполагаемая персистенция (неудовлетворительный клинический ответ без получения микробиологического образца в конце периода лечения), персистенция или как неоцениваемый. Эрадикация или предполагаемая эрадикация микроорганизмов относились к удовлетворительному бактериологическиму ответу.

Для оценки переносимости исследуемых режимов терапии, регистрировались все отмеченные в период лечения клинические побочные эффекты и значимые изменения лабораторных показателей.

Таблица 1. Обобщенные данные по количеству пациентов и причинам исключения

Критерии Меропенем Имипенем/циластатин

Включенные в исследование пациенты

82 79
Анализируемые пациенты 71 64
Причины исключения

Период лечения < 48 час. 6 5*
Ошибочный диагноз 3 8
Дополнительное назначение других антибиотиков 2 -
Оценка по АРАСНЕ II > 18  - 1
 Применение меропенема до включения в исследование -

1

* - один пациент не получил лечения

2.5 Статистические методы

Различия между группами по основным демографическим и клиническим показателям оценивались с помощью метода, использующего точный критерий Фишера. Самой ранней точкой окончания исследования являлся удовлетворительный клинический ответ в конце периода лечения у оцениваемых больных. Исходя из предположения о возможности клинической оценки в 95% случаев и получении удовлетворительного ответа в 90% при применении имипенема/циластатина, для определения возможного уменьшения частоты ответа при лечении меропенемом на 20% (мощность критерия 88%; уровень значимости 5%; односторонний критерий) требовалось отобрать для исследования по 75 пациентов в каждую группу. Группы сравнивали между собой по частоте удовлетворительного ответа с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Был выполнен также анализ всех пациентов, вошедших в исследование (intention - to - treat analysis).

 Эти две группы были сравнимы по основным демографическим показателям, факторам риска и оценке по шкале АРАСНЕ II (табл. 2). Общее состояние пациентов было хорошим или удовлетворительным, средний балл по АРАСНЕ II составил 5,8 в группе получавших меропенем и 6,4 в группе получавших имипенем/циластатин. Инфекции в этих двух группах были сходными как по тяжести, так и по локализации (табл. 3). Самыми частыми типами инфекции были дивертикулит и аппендицит. Перитонит наблюдался у 50 (70,4%) пациентов, получавших меропенем, и у 50 (78,1%) пациентов, получавших имипенем/циластатин.

Средняя (+ стандартное отклонение) продолжительность лечения у пациентов в анализируемых группах составила 9,5 (± 3,6) суток при лечении меропенемом и 8,4 (± 2,9) суток при применении имипенема/циластатина. Средняя продолжительность госпитализации оказалась примерно одинаковой в двух группах: 17,0 (± 15,9) суток и 16,9 (± 9,9) суток, соответственно.

3.2. Клиническая эффективность

3. Результаты

3.1 Пациенты

Для исследования в четырех больницах был отобран 161 пациент (82 получали меропенем, 79 -имипенем/циластатин). Из этого числа были исключены 26 пациентов, оставшиеся 135 пациентов вошли в анализируемые группы (71 получали меропенем, 64 - имипенем/циластатин). Самыми частыми причинами для исключения из анализа были длительность терапии менее 48 часов и неправильный диагноз (табл. 1).

 В целом частота удовлетворительного клинического ответа по окончании терапии обоими препаратами была достаточно высокой: 91,6% при применении меропенема и 93,8% при применении имипенема/циластатина (табл. 4). Различия между двумя группами по этому параметру не были статистически значимы (Р = 0.63). После оценки всех пациентов включенных в исследование (intention-to-treat analysis) частота удовлетворительного клинического ответа оказалась ниже, но примерно на одном уровне (82,1% и 86,1%, соответственно; Р = 0.50).

 Обнаружено, что ни локализация инфекции, ни степень ее тяжести, по-видимому, не влияли на эффективность исследуемых препаратов. Аналогичным образом, высокие показатели частоты удовлетворительного клинического ответа по окончании лечения (86,1 - 97,2% для меропенема и 86,7 - 100% для имипенема/циластатина) были получены в группах пациентов с перитонитом, перфорацией, аппендицитом или дивертикулитом (рис. 1). Эффективность обоих препаратов сохранялась при изучении отдаленных результатов лечения, причем частота удовлетворительного ответа в целом была несколько выше у меропенема, чем у имипенема/циластатина (табл. 4).

Таблица 2. Демографические и основные клинические характеристики пациентов включенных в анализ*

Критерии

 

Меропенем (п=71)

Имипенем/
циластатин
(n=64)

Пол (муж./жен.)

32/39

31/33

Средний возраст, лет

59,8(18,5)

60,0(18,6)

(СО.)**

 

 

 

 

Возраст 65 лет и старше (%)

30 (42)

25 (39)

Средний вес, кг (С. 0.)

 

 

 

 

Мужчины

77,3 (14,5)

76,0(10,4)

Женщины

64,1 (12,5)

62,4(13,9)

Предшествующая антибиотикотерапия(%)

23 (32)

27 (42)

Пациенты в ОИТ (%)

17(24)

22 (34)

Общее состояние (%)

 

 

 

 

Хорошее/удовлетворительное

62 (87)

52(81)

Плохое/критическое

9(13)

12(19)

Средний балл по шкале АРАСНЕП(С.О.)

5,8(3,5)

6,4 (4,2)

Баллы по АР ACHE II (%)

 

 

 

 

0-5

34 (48)

30 (47)

6-10

29(41)

25 (39)

11-15

7(10)

5(8)

16-18

1(1)

4(6)

 Сопутствующие заболевания/факторы риска

 

 

 

 

Сердечно-сосудистые

28

20

Алкоголизм/курение

14

13

Хронические обструктивные заболевания дыхательных путей

8

5

Диабет

7

7

Опухоль

3

10

Почечная недостаточ ность

1

7

Иммуносупрессия

1

3

Травма

1

1

Искусственная вентиляция легких

0

2

Нарушения функции/заболевания печени

1

0

Другие

27

23

* - Не обнаружено значимых различий между двумя группами (точный критерий Фишера)
** - Стандартное отклонение

3.3. Бактериологическая эффективность

Бактериологические исследования были проведены у 58 из 135 вошедших в анализ пациентов. Наиболее частыми патогенами оказались Е. coli, В. fragilis и грамположительные кокки. Оба исследуемых препарата вызывали одинаково хорошие (в соответствии с патогеном) бактериологические ответы (табл. 5). В общей сложности эрадикация или предполагаемая эрадикация обнаружена в отношении 54/62 (87,1%) патогенов, выделенных от пациентов, получавших меропенем, и в отношении 50/54 (92,6%) патогенов, выделенных от больных получавших имипенем/циластатин.

Таблица 3. Особенности инфекций у анализируемых пациентов*

Критерии Меропенем (и=71)  Имипенем/циластатин (п=64)
Перитонит (%)

Локальный  30 (42) 25 (39)
Диффузный 20 (28) 25 (39)
Перфорация (%)   36(51)  39(61)
Источник инфекции

Дивертикулит 36  20
Аппендицит 13 15
Колит,другие 8  11
Холецистит 2  0
Подвздошная кишка/тощая кишка 5
Прямая кишка  0 1
Язва желудка/дуоденал ьная 7  10
Другие 2 2



Хирургическое вмешательство (%) 38 (54) 46 (72)

* - Статистически значимых различий между группами не было (точный критерий Фишера).

 

Таблица 4. Частота клинических ответов при применении меропенема (0,5 г/8 ч.) или имипенема/циластатина (0,5 г/6 ч.) у анализируемых пациентов с интраабдоминальными инфекциями

Конечная точка

Количество пациентов

исследования

(%)

 

Меропенем

Имипенем/циластатин

Конец лечения


 

Удовлетворительный ответ*

65/71 (91,6)

60/64 (93,8)

Излечение

55 (77,5)

50(78,1)

Улучшение

10(14,1)

10(15,6)

Неудача терапии

6/71 (8,5)

4/64 (6,3)

Без изменений/ухудшение

3 (4,2)

3 (4,7)

Излечение при помощи  комбинации препаратов 3 (4,2) 1 (1,6)
Отдаленные результаты 

Удовлетворительный ответ* 

50/52 (96,2)

 40/44 (90,9)

* - Излечение или улучшение

3.4. Переносимость

Оба препарата переносились хорошо. О побочных эффектах, расцениваемых исследователями как возможно, вероятно или несомненно связанных с исследуемой терапией, сообщалось у 12 пациентов, получавших меропенем, (12 случаев) и у 13 пациентов, получавших имипенем/циластатин (18 случаев). Связанные с приемом препарата случаи побочных эффектов обычно были транзиторными и слабо или умеренно выраженными. Как показано в табл. 6, чаще всего встречались флебит (обе группы) и диарея (в основном в группе принимавших имипенем/циластатин).

Умерло по пять пациентов в каждой группе - как среди получавших меропенем (трое во время лечения, двое в период последующего наблюдения), так и среди получавших имипенем/циластатин (один во время лечения, четверо в период прослеживания). Причинами смерти были: сопутствующие заболевания (два пациента из группы принимавших меропенем, один - имипенем/циластатин), инфекция (два из группы принимавших меропенем, один -имипенем/циластатин), инфекция и сопутствующее заболевание (один - имипенем/циластатин), предполагаемая эмболия легочной артерии (один -меропенем), инфаркт миокарда (один имипенем/циластатин) и пневмония (один имипенем/циластатин). Случаев смерти, связанных с приемом исследуемых препаратов, не зарегистрировано.

4. Обсуждение

В нами открытом исследовании у пациентов со среднетяжелыми ИАИ меропенем в дозе 0,5 г каждые 8 часов оказался столь же эффективным, как и имипенем/циластатин в дозе 0,5 г каждые 6 часов. Оба препарата с достаточно высокой частотой давали к концу лечения удовлетворительный клинический ответ, который сохранялся и в период последующего врачебного наблюдения.

При проведении этих испытаний частота клинического ответа при оценке всех пациентов, включенных в исследование (intention-to-treat analysis), была ниже чем этот показатель в группе пронализированных пациентов. Это связано с тем, что всех выбывших из испытаний пациентов относили к группе, в которой терапия считалась неудачной. Статистически значимых различий между группами не выявлено, однако, предполагая, что отсутствовала погрешность связанная с исключением пациентов из анализа.

Количество изолятов патогенных микроорганизмов было небольшим. Это может быть связано с тем фактом, что сбор образцов культур был необязательным и что одна доза исследуемого препарата по протоколу могла быть введена до хирургического вмешательства. Однако оба карбапенема давали хороший бактериологический эффект в отношении целого ряда клинически значимых аэробных и анаэробных патогенов, как это и предполагалось на основании их спектров действия in vitro [4].

Таблица 5. Частота удовлетворительного бактериологического ответа*, полученного при применении меропенема (0,5 г/8 ч.) или имипенема/циластатина (0,5 г/6 ч.) в отношении патогенов, выделенных у больных, включенных в анализ

Патоген

Меропенем

Имипенем/ циластатин

Грамотрицательные e.co U

16/ 19

15/17

Enterobacter spp.   

0/1

3/3

Klebsiella pneumoniae 1/1 2/2 
Pseudomonas aeruginosa 2/4 1/1
Другие 4/4 5/6
Грампол ожит ел ьн ы е

  Enterococcus spp. 2 /2 3/3
  Staphylococcus aureus - 3/3
Streptococcus spp  9/10 9/10
Анаэробы

B.fragilis 8/9 4/4
Другие Bacteroide spp. 2/2 3/3
Lactobacillus spp. 2/2 -
Peptostreptococcus spp 3/3 -

Другие

5 /5

2/2

Частота удовлетворительного клинического ответа по окончании лечения у пациентов с перитонитом, перфорацией, дивертикулитом или аппендицитом.

Лечение исследуемыми препаратами переносилось хорошо, а отмеченные побочные эффекты были типичными для каждого препарата [30, 31]. В нескольких исследованиях показано, что при применении имипенема/циластатина отмечаются тошнота и/или рвота [10, 21, 32]. Однако в настоящем исследовании при введении обоих препаратов в таких дозах эта проблема не имела особого значения, хотя при применении имипенема/циластатина отмечена несколько более высокая частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти результаты подтверждают данные ранее проведенного исследования, показывающие, что меропенем эффективен в дозе 0,5 г/8 час. у пациентов с такой же тяжестью инфекционного процесса (в основном аппендицита) [28]. У наших пациентов средняя тяжесть ИАИ была подтверждена низкими баллами по шкале АРАСНЕ II. В проведенном недавно сравнительном исследовании Basoli с соавт. [26] показал одинаковую эффективность применения меропенема в дозе 1 г/8 ч. и имипенема/циластатина в дозе 0,5 г/8 ч. у пациентов со среднетяжелыми ИАИ. Выбор режима дозирования меропенема был основан на более низкой активности меропенема в отношении энтерококков по сравнению с имипенемом/циластатином [4]. Однако основными патогенами в ИАИ являются микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, в отношении которых меропенем значительно более активен, чем имипенем/циластатин, и анаэробные микроорганизмы, против которых одинаково успешно работают оба исследуемых препарата [4].

Таблица 6. Данные о побочных эффектах

Критерии

Меропенем (n = 82) Имипенем/циластатин (n=78)

Пациенты с отмеченными побочными эффектами (%)

21 (26) 24 (31)
Побочные эффекты 23 33

Пациенты с побочными эффектами, связанными с применением препарата*(%)

12 (15) 13 (17)

Побочные эффекты, связанные с применением препарата

12 18
Флебит  4 5

Повышение уровня печеночных ферментов

3 1
Диарея  1 1
Эозинофилия  1 3

Гипотензия 

1 -

Лейкопения

1 -

Почечная недостаточность

1 -

Тошнота

- 2

Колит (Clostridium difficile)

- 1
Головная боль  - 1

Крапивница

- 1

Поэтому выбор такого режима дозирования меропенема остается сомнительным. Результаты нашего исследования и ранее полученные данные [28] позволяют утверждать, что меропенем в дозе 0,5 г/8 ч. эффективен при среднетяжелых ИАИ. Энтерококки не являлись проблемой в предыдущем исследовании, проведенном с использованием меропенема при ИАИ в той же дозе [28]. Не являлись они проблемой и в двух последующих исследованиях, при применении меропенема в дозе 0,5 г/8 ч. для лечения инфекций в акушерской и гинекологической практике [33] и инфекций кожи и мягких тканей [34].

В заключение отметим, что карбапенемы являются эффективными средствами для эмпирической монотерапии ИАИ. Режим дозирования карбапенемов следует выбирать в зависимости от типа и тяжести инфекции. У пациентов со среднетяжелыми ИАИ меропенем в дозе 0,5 г каждые 8 часов столь же эффективен и так же хорошо переносится больными, как и имипенем/циластатин в широко применяемой дозе 0,5 г каждые 6 ч.

Литература

[l]Levison ME, Bush LM. Peritonitis and other intra-abdominal infections. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, editors. Mandell. Douglas and Bennet's Principals and Practice of Infectious Diseases, 4th ed. New York: Churchill Livingstone. 1995:705-40 vol. 1.

[2] Mathews A, Bailie GR. Clinical pharmacokinetics, toxicity and cost-effectiveness of aminoglycosides and aminoglycoside dosing services. J Clin Pharm Ther 1987,12:273-91.

[3] Chang DC, Wilson SE. Meta-analysis of the clinical outcome of carbapenem monotherapy in the adjunctive treatment of intra-abdominal infections. Am J Surg 1997; 174:284-90.

[4] Edwards JR. Meropenem: a microbiological overview, J Antimicrob Chemother 1995;36(Suppl A):1-17.

[5] Norrby SR, Faulkner K.L, Newell PA. Differentiating meropenem and imipenem/cilaslatin. Infect Dis Clin Pract 1997;6:291-303.

[6] Drusano GL, Hutchison M. The pharmacokinetics of meropenem. Scand J Infect Dis 1995;96(Suppl):] 1-6.

[7] Gonzenbach HR. Simmen HP, Amgwerd R. Imipenem (N-F-thienamycin) versus netilmycin plus clindamycin. Ann Surg 1987;205:271-5.

[8] Poenaru D, De Santis M. Christou NV. Imipenem versus tobramycin-antianaerobe antibiotic therapy in intra-abdominal infections. Can J Surg 1990;33:415-22.

[9] Solomkin JS. Dellinger EP. Christou NV. Busuttil RW. Results of a multicenter trial comparing imipenem/cilastatin to tobramycin/clindamycin for intraabdominal infections. Ann Surg 1990,212:581-91.

[10] Mandell LA, Turgeon PL, Ronalds AR. A prospective randomized trial of imipenem/cilastatin versus clindamycin/tobramycin in the treatment of intra-abdominal and pelvic infections. Can J Infect Dis 1993,4:279-87.

|11] Condon RE, Walker AP, Sirinek KR, et al. Meropenem versus tobramycin plus clindamycin for treatment of intraabdominal infections: results of a prospective, randomized, double-blind clinical trial. Clin Infect Dis 1995,21:544-50.

[12] Huizinga WKJ, Warren BL, Baker LW. et al. Antibiotic monotherapy with meropenem in the surgical management of intra-abdominal infections. J Antimicrob Chemother 1995;36(SupplA):179-89.

[13] Norrby SR, Eriksson M, Ottosson E. Imipenem/cilastatin versus gentamicin/clindamycin: a cost-effectiveness study. Scand J Infect Dis 1986;18:371-4.

[14] Beme TV. Yellin AK, Applemen MD. Meropenem versus tobramycin with clindamycin in the antibiotic management of patients with advanced appendicitis. J Am Coil Surg 1996;182:403-7.

[15] Geroulanos SJ. The Meropenem Study Croup. Meropenem versus imipenem/cilastatin in inlra-abdominal infections requiring surgery. J Antimicrob Chemother 1995;36(Suppl A):191-205.

[16] Colardyn F, Faulkner K.L. The Meropenem Serious Infection Study Group. Intravenous meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of serious bacterial infections in hospitalized patients. J Antimicrob Chemother 1996;38:523-37.

[17] Garau J, Blanquer J, Cobo L, et al. Prospective, randomised, multicentre study of meropenem versus imipenem/cilastatin as empiric monotherapy in severe nosocomial infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;! 6:789-96.

[18] Tonelli F. Meropenem vs imipenem/cilastatin for the hospital treatment of intra-abdominal infections. A multicentre study. Minerva Chir 1997,52:317-26.

[19] Brismar В, Malmborg AS, Tuvenall G. el al. Piperacillin-tazobactam versus imipenem/cilastatin for treatment of inlra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:2766-77.

[20] Solomkin JS, Reinhart HH, Dellinger EP. et al. Results of a randomized trial comparing sequential intravenous/oral treatment with ciprofloxacin plus metronidazole to imipenem/cilastatin for intra-abdominal infections. Ann Surg 1996,223:303-15.

[21] Barie PS, Vogel SB, Dellinger P, et al. A randomised, double-blind clinical trial comparing cefepime plus metronidazole with imipenem-cilastatin in the treatment of complicated intraabdominal infections. Arch Surg 1997,132:1294-302.

[22] Heseltine PNR, Yellin AE, Appleman MD, et al. Imipenem therapy for perforated and gangrenous appendicitis. Surg Gynecol Obstet 1986,162:43-8.

[23] Brismar В, Akerlund J-E, Sjostedt S, el al. Biapenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of complicated intra-abdominal infections: report from a Swedish study group. Scand J Infect Dis 1996,28:507-12.

[24] Christou NV, Turgeon P, Wassef R, el al. Management of intra-abdominal infections. Arch Surg 1996; 131:1193-201.

[25] Groot HGW, Hustinx PA, Lampe AS, Oosterwijk WM. Comparison of imipenem/cilastatin with the combination of aztreonam and clindamycin in the treatment of intra-abdominal infections. J Antimicrob Chemother 1993;32:491-500.

[26] Basoli A, Meli EZ, Mazzocchi P. Speranza V and Study Group. Imipenem/cilaslatin (1.5 g daily) versus meropenem (3.0 g daily) in patients with inlra-abdominal infections: results of a prospective, randomized, multicentre trial. Scand J Infect Dis 1997:29:503-8.

[27] Stille W. The German and Austrian Imipenem/cilastatin Study Group. Randomized multicenter clinical trial with imipenem/cilastatin versus cefotaxime/gentamicin in the

treatment of patients with non-life-threatening infections. Bur J Clin Microbiol Infect Dis 1992;! 1 :б83-92.

[28] Brismar В, Malmborg AS, Tuvenall G, et al. Meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of intra-abdominal infections. J Antimicrob Chemother 1995;35:139-48.

[29] National Commitee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests, 4th ed. Villanova: NCCLS, 1990 Approved Standard M2-A4.

[30] Balfour JA, Bryson HM, Brogden RN. Imipenem/cilastatin: an update of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy in the treatment of serious infections. Drugs 1996;51:99-136.

[31 ] Norrby SR, Newell PA, Faulkner KL, Lesky W. Safety profile of meropenem: international clinical experience based on the first 3125 patients treated with meropenem. J Antimicrob Chemother 1995;36(Suppl A):207-33.

[32] Norwegian Study Group. Imipenem/cilastatin as monotherapy in severe infections: comparison with cefotaxime in combination with metronidazole and cloxacillin. Scand J Infect Dis 1987; 19:667-75.

[33] Hemsell DL, Martens MG, Faro S, Gall S, McGregor JA. A multicenter study comparing intravenous meropenem with clin-damycin plus gentamicin for the treatment of acute gynecologic and obstetric pelvic infections in hospitalized women. Clin Infect Dis 1997;24(Suppl 2):220-30.

[34] Nichols RL, Smoth JW, Geckler RW, Wilson SE. Meropenem vs imipenem/cilastatin in the treatment of hospitalized patients with skin and soft tissue infections. South Med J 1995,88:397-404.



blog comments powered by Disqus


Наши специалисты дадут качественную консультацию и предложат лучшее лечение зубов в городе Киев.

Рекомендации DAS

На нашем сайте выложен перевод рекомендаций Общества по проблемам трудных дыхательных путей, которые касаются вопросов ведения трудной интубации трахеи. Настоятельно рекомендуем для ознакомления.

Приглашаем к сотрудничеству

Русский Анестезиологический Сервер приглашает к взаимовыгодному сотрудничеству:

  • Кафедры анестезиологии-реаниматологии медицинских ВУЗов
  • Учреждения практического здравоохранения
  • Практикующих врачей, преподавателей, студентов

Область сотрудничества: публикация статей, методических материалов и книг; размещение объявлений на портале; участие в проведении научных исследований и многое другое.

Контакты »



Рассылка новостей сервера

Вы можете подписаться на рассылку новостей нашего сайта здесь. В рассылку включены новости сервера, а также новые материалы, публикуемые на сайте

По всем интересующим вопросам вы можете связаться с администрацией сайта посредством электронной почты admin@rusanesth.com или с помощью формы обратной связи на странице Контакты.


Поиск по сайту


Также для поиска информации на сайте вы можете воспользоваться картой сайта.