Летучие анестетики

А. Богданов, FRCA

 

Летучие анестетики – группа химических веществ, применяемых для проведения наркоза. В настоящее время эта группа препаратов – и соответственно наркоз при помощи летучих анестетиков – занимают ведущее место в современной анестезиологической практике. Причин тому несколько. Прежде всего – это легкая управляемость наркозом : его глубина может меняться по желанию анестезиолога в зависимости от клинической ситуации; после прекращения подачи анестетика пробуждение больного наступает через достаточно короткое время. С клинической точки зрения эти свойства предоставляют условия для проведения безопасного и легко контролируемого наркоза. С другой стороны имеются некоторые характеристики летучих анестетиков, затрудняющих их применение. Сюда относятся необходимость применения достаточно сложных систем подачи анестетика и его дозировки. Не последнее место занимает проблема токсичности летучих анестетиков, а также загрязнение окружающей среды.

Однако при конечной оценке факторов за и против клинические преимущества летучих анестетиков перевешивают их относительно небольшие недостатки. Кроме того, эта группа препаратов является наиболее изученной изо всех анестезиологических препаратов.

Ассортимент летучих анестетиков, применяемых в современной анестезиологической практике, значительно изменился за последние 5 – 10 лет. Ряд препаратов в настоящее время представляют собой только исторический интерес – эфир, хлороформ, метоксифлюран, циклопропан. Соответственно разговор пойдет о более современных анестетиках – изофлюране, энфлюране и так далее. Эти препараты в настоящее время составляют основу анестезиологического «вооружения», однако подробно будет освещен и фторотан, который хотя и не так нов, но служит очень важной точкой отсчета и сравнения для других анестетиков. За последние годы на рынке появились новые анестетики с необычными качествами – десфлюран и севофлюран.

Такая широта арсенала указывает на отсутствие идеального препарата, хотя последние два анестетика наиболее близки к нему.

Для адекватного понимания и соответственно – грамотного применения этих препаратов недостаточно только знание их фармакологии и особенностей клинического применения. Чуть ли не основное место в данной теме занимают вопросы прикладной физиологии, фармакологии и фармакодинамики. Поэтому в изложении этой темы этим вопросам будет уделено важное внимание.

Измерение анестезиологической силы летучих анестетиков : как уже упоминалось, фармакоолгические кампании предлагают достаточно широкий выбор летучих анестетиков. Необходимость их точной дозировки привела к появлению потребности в системе сравнения анестетиков между собой в клинике и научно-исследовательской практике. Так появилась концепция МАК, или минимальной альвеолярной концентрации, определением которой служит предотвращение двигательной реакции у 50% пациентов в ответ на хирургический стимул (разрез кожи).

Определение значения МАК дает врачу ряд важных характеристик. Прежде всего, определяемая альвеолярная концентрация после наступления равновесия отражает концентрацию препарата в тканях. Значение МАК является достаточно постоянным для различных групп животных, что дает возможность использовать новые препараты, дозируя их с достаточной степенью уверенности на основании их физико-химических свойств. Используя значение МАК можно сравнивать различные анестетики с точки зрения из анестетической силы.

Цифровое значение МАК тесно коррелирирует с растворимостью анестетика в липидах – чем выше жирорастворимость, тем ниже значение МАК, и соответственно – мощность анестетика.

Хотя значение МАК отличается стабильностью для данного биологического вида, это значение меняется в зависимости от возраста и ряда других обстоятельств. Сюда относятся :

  1. МАК снижается при применении премедикации опиатами.
  2. МАК снижается при использовании закиси азота.
  3. МАК изменяется при некоторых патологических состояниях, например, повышается при тиреотоксикозе и снижается при микседеме.
  4. Стимуляция симпатической нервной системы, как например при гиперкапнии, сопровождается увеличением МАК. Поэтому определение значения МАК требует стабильного равновесного состояния пациента.
  5. МАК снижается с увеличением возраста. Максимальное ее значение наблюдается у новорожденных, с постепенным снижением по мере старения. Так например для фторотана эти значения составляют 1.1% для новорожденного, 0.95% для годовалого ребенка, постепенно снижаясь до 0.65% к 80 годам.
  6. Препараты, изменяющие выброс нейротрансмиттеров, оказывают влияние на МАК. Значение МАК повышается при примении эфедрина, амфетаминов и снижается в присутствии резерпина, метилдопа, клонидина.
  7. МАК изменяется при изменении атмосферного давления, так как анестезиологическая мощность напрямую связана с парциальным давлением. Например, для энфлюрана МАК при атмосферном давлении равен 1.68%, а при давлении в 2 атмофсферы – 0.84%.

Таблица 1 : Физико-химические свойства летучих анестетиков.

 

Севофлюран

Изофлюран

Энфлюран

Фторотан

Десфлюран

Мол.вес

(дальтон)

200

184

184

197

168

Точка кипения (С° )

58,5

48,5

56,5

50,2

23,5

Давление паров (кРа)

21,3

31,9

22,9

32,5

88,5

Коэффициент распределения кровь/газ

0,6

1,4

1,9

2,3

0,4

Масло/газ

53

91

96

224

19

Стабилизатор

Нет

Нет

Нет

Тимол

Нет

МАК

2,0

1,2

1,6

0,7

6,0

Механизм действия летучих анестетиков не совсем ясен, равно как и механизм наступления наркоза. Летучие анестетики прерывают проведение импульсов во многих отделах нервной системы. Они могут как усиливать, так и подавлять проведение на уровне аксонов или синапсов. Были обнаружены как пре-, так и постсинаптический эффекты летучих анестетиков, что еще более запутывает картину. По общему мнению, хотя общие механизмы пока не ясны, конечной точкой приложения летучих анестетиков является мембрана клетки. Вполне вероятным является прямое взаимодействие анестетиков с мембраной, хотя совершенно не исключена возможность вовлечения в этот процесс вторичной сигнальной системы. Четкая корреляция между МАК и жирорастворимостью летучих анестетиков позволяет предполагать, что местом действия являются липофильные участки мембраны. Анестетики связываются с липидами и протеинами мембраны, нарушая их структурное взаимоотношение. Однако в настоящее время не понятно, какой из компонентов является наиболее важным и каким образом изменения в структуре мембраны приводят к развитию состояния наркоза.

Абсорбция и распределение летучих анестетиков

Для того, чтобы создать в головном мозге концентрацию летучего анестетика, достаточную для наступления наркоза, необходима система доставки анестетика к пациенту. При этом необходимо избежать излишней концентрации анестетика, приводящей к угнетению жизненно важных центров. Поэтому знание факторов, определяющих взаимоотношение между свойствами летучего анестетика, его вдыхаемой концентрацией, свойствами используемой системы доставки анестетика (дыхательного контура) и его концентрацией в головном мозге необходимы для понимания ведения наркоза с помощью этих препаратов. Именно эти факторы и составляют основу абсорбции и распределения анестетиков.

Взаимоотношение между вдыхаемой и альвеолярной концентрацией : при вдыхании летучего анестетика создается градиент его концентрации на нескольких физиологически важных участках. Этими участками, и соответственно местами разности парциального давления являются последовательно : вдыхаемая смесь - альвеолярный газ, альвеолярный газ - венозная кровь, уносящая анестетик из альвеолы и наконец - головной мозг. Концентрация анестетика в этих точках не одинакова и по разному влияет на скорость наступления наркоза. В результате детального изучения было обнаружено, что наиболее важным градиентом является градиент концентрации летучего анестетика во вдыхаемой смеси (Fi) и альвеолярным газом (Fa). Альвеолярная концентрация летучего анестетика - это ключевой фактор, влияющий на концентрацию его во всех остальных тканях организма и в первую очередь - в головном мозге. Поэтому важно проследить, как соотносятся значения Fi и Fa, так как понятно, что чем скорее значение Fa приблизится к таковому Fi, то есть - значению на шкале испарителя, тем быстрее эта концентрация в головном мозге приблизится к Fi, то есть - быстрее наступит наркоз. Два фактора оказывают влияние на отношение Fa/Fi : это концентрация анестетика во вдыхаемом газе (этот вопрос будет рассмотрен несколько позже) и альвеолярная вентиляция.

Влияние вентиляции весьма значительно. При отсутствии угнетения дыхания альвеолярная концентрация быстро приближалась бы ко вдыхаемой концентрации (Fa/Fi=1). Однако в это уравнение необходимо включить еще абсорбцию анестетика кровью, то есть скорость, с которой анестетик уносится с кровью и соответственно - снижается его концентрация в альвеоле. Другими словами, абсорбция анестетика оказывает эффект, противоположный вентиляции.

Абсорбция анестетика с математической точки зрения определяется произведением трех величин : растворимости в крови, сердечного выброса и градиента парциальных давлений анестетика в альвеоле и венозной крови. Так как результирующая абсорбция - это произведение, то при нулевом значении любой из вовлеченных величин вся абсорбция становится равной нулю, то есть - прекращается. Это приводит к быстрому возрастанию альвеолярной концентрации и ее приближению ко вдыхаемой, что ускоряет наступление наркоза. Так образом если растворимость летучего анестетика в крови близка нулю (закись азота), сердечный выброс снижается до низких значений или исчезает совсем (депрессия миокарда или остановка сердца), или исчезает альвеолярно-венозный градиент (то есть наступает равновесие концентраций в альвеоле и венозной крови), то абсорбция анестетика из альвеолы прекращается.

Растворимость: коэффициент распределения газ/кровь определяет относительное сродство анестетика к этим двум фазам и его распределение в них. Например, для энфлюрана этот коэффициент равен 1,9, что значит, что в состоянии равновесия концентрация энфлюрана в крови будет в 1,9 раза выше, чем в альвеолярном газе. Д ругими словами, 1 кубический милиметр крови будет содержать в1,9 раза больше анестетика, чем такой же объем газа.

Значение коэффициента распределения определяется физико-хиимическими свойствами летучего анестетика. Высокие значения (то есть высокая растворимость) приводят к более быстрой абсорбции анестика из альвеолы и замедляет наступление равновесия Fa/Fi. Так как парциальное давление анестетика в тканях приближается к таковому в альвеолах, то получение концентрации в головном мозге, необходимой для наступления наркоза, может быть отсрочено в случае высокорастворимых анестетиков (эфир, метоксифлюран). С клинической точки зрения иллюстрацией этому может служить тот факт, что вводный ингаляционный наркоз при помощи эфира (высокий коэффициент растворимости) занимал длительное время; тот же вводный наркоз с фторотаном (сравнительно гораздо более низкий коэффициент растворимости) - занимает гораздо меньше времени.

Сердечный выброс : влияние сердечного выброса на абсорбцию анестетика очевидно : чем больше крови прокачивается через легкие, тем больше анестетика уносится из альвеол, тем меньше значение Fa/Fi. И наоборот, со снижением сердечного выброса Fa/Fi быстрее приближается к 1.

Изменение сердечного выбросы в известной степени аналогично изменению растворимости : увеличение растворимости в 2 раза увеличивает содержание анестетика в единице объема крови в 2 раза. Увеличение сердечного выброса в 2 раза также увеличивает в 2 раза количество анестетика, но за счет двухкратного увеличения объема крови.

Альвеолярно-венозный градиент : разница в парциальном давлении летучего анестетика в альвеолах и венозной крови возникает в результате поглощения анестетика тканями. Если поглощение прекращается, то кровь, возвращающаяся в легкие, будет содержать столько же анестетика, сколько и альвеолярный газ, то есть градиент будет равняться нулю.

Факторами, влияющими на абсорбцию анестетика тканями, являются те же факторы, что и при абсорбции из альвеол : растворимость анестетика в тканях, тканевой кровоток, артерио-венозный градиент парциального давления.

Коэффициент распределения кровь/газ варьирует в широких пределах от 0,42 для десфлюрана до 15 для метоксифлюрана. Коэффициент же распределения летучих анестетиков кровь/ткань варьирует не так широко, в пределах от 1 до 4. Это значит, что различные ткани не слишком сильно различаются в их способности поглощать летучие анестетики. Однако различные ткани значительно различаются с точки зрения их перфузии. Соответственно, больший объем ткани обладает большим объемом для поглощения анестетика. Отсюда следует два вывода : больший объем ткани увеличивает захват анестетика из крови в ткань; для насыщения большего объема ткани требуется больше времени, то есть больший объем ткани позволяет поддерживать наличие артерио-венозного градиента в течение более длительного времени за счет поглощения анестетика. Головной мозг, отличающийся высокими показателями перфузии, быстро насыщается анестетиками до состояния равновесия. Мышцы, перфузия которых составляет 1/20 от таковой головного мозга, придут к состоянию равновесия концентраций в течение гораздо более длительного времени (в 20 раз).

Жировая ткань обладает высоким коэффициентом распределения, который варьирует от 2,3 для закиси азота до 62 для фторотана. Это значит, что жировая ткань обладает огромной потенциальной емкостью для поглощения летучих анестетиков. И хотя в конце концов большинство анестетика перейдет из крови и других тканей в жировую ткань, парциальное давление анестетика в этой ткани приближается к равновесной точке очень медленно, что объясняется ее большим объемом и низкой перфузией.

Группы тканей

 Ключом к пониманию фармакокинетики летучих анестетиков и фармакокинетики вообще является понятие о группах тканей в зависимости от их перфузии и коэффициента распределения, то есть именно тех характеристик, которые определяют длительность существования артериально-тканевого градиента. Выделяют четыре группы тканей (см. таблицу).

Таблица 2 : Характеристики различных групп тканей

 

Хорошо васкуляризированная

Мышцы

Жировая ткань

Плохо васкуляризированная

% от веса тела

10

50

20

20

Перфузия в % от сердечного выброса

75

19

6

0 (1)

Первую группу составляют богато васкуляризированные ткани головного мозга, сердца, печени, почек и эндокринных органов. Эта группа составляет меньше 10% от общего веса тела, но получает около 75% сердечного выброса. Большой объем кровотока позволяет этой группе тканей абсорбировать относительно большое количество летучего анестетика в самые ранние моменты наркоза. Однако поскольку физический объем тканей в этой группе невелик, то равновесие парциальных давлений анестетика и тканях этой группы наступает быстро. Так например время наступления полуравновесия ( то есть парциальное давление анестетика в тканях равно половине его в артериальной крови) для закиси азота составляет около минуты, для фторотана или энфлюрана - до двух минут. Равновесие парциальных давлений (до 90%) в этой группе наступает примерно через 4 - 8 минут, то есть через 8 минут поглощение анестетика из крови невелико (градиент приближается к 0), чтобы существенно влиять на альвеолярную концентрацию анестетика. После этого отрезка времени поглощение анестетика происходит в основном мышцами.

Мышцы и кожа, составляющие следующую группу, обладают сходными значениями перфузии и коэффициента распределения. Общая перфузия этой группы тканей гораздо ниже, чем первой. Общая масса тканей этой группы составляет примерно половину массы тела, однако перфузия составляет всего 1 л/мин. Большая масса тканей в сочетании с относительно невысокой перфузией приводит к тому, что практически весь летучий анестетик, доставляемый с током крови, поглощается без остатка. Время наступления полуравновесия варьирует от 20 - 25 минут (закись азота) до 70 - 90 минут (фторотан, энфлюран). После того, как первая группа тканей уже пришла к равновесию парциальных давлений анестетика, мышцы продолжают абсорбировать значительное количество анестетика и наступление равновесия занимает до 4 часов.

После того, как наступило равновесие парциального давления летучего анестетикав мышцах и крови, единственной группой тканей, продолжающей поглощать анестетик является жировая ткань. В норме жир занимает около 20% от веса тела и его кровоток составляет около 300 мл/мин. Однако жировая ткань отличается высокой способностью поглощать летучие анестетики, что значительно удлиняет время наступления равновесного состояния. Для примера, время наступления полуравновесия для закиси азота составляет 70 - 80 минут, а для препаратов типа фторотана или энфлюрана - от19 до 37 часов. Равновесие парциального давления летучего анестетика в этой группе ткнаей не происходит в течение обычного наркоза.

К группе плохо васкуляризированных тканей относятся кости, связки, хрящевая ткань. Перфузия этих тканей либо очень невелика, либо вообще отсутствует. Эти ткани не принимают участия в абсорбции летучих анестетиков, несмотря на то, что составляют до 20% от веса тела.

Краткое резюме факторов, влияющих на Fa/Fi

Кратко можно суммировать совместное влияние вентиляции, расворимости в липидах, распределения кровотока на соотношение Fa/Fi. Изначальный быстрый подъем значения Fa/Fi происходит быстро для всех летучих анестетиков независимо отих жирорастворимости.

Такой быстрый подъем связан с отсутствием альвеолярно-венозного градиента парциального давления, так как изначально в легких нет анестетика для создания этого градиента. Соответственно - отсутствует абсорбция анестетика кровью из легких. Таким образом в первые моменты начала анестезии вентиляция играет наиболее важную роль в определении значения Fa/Fi. С течением времени в альвеолы доставляется все большее количество анестетика, что приводит к прогрессивному увеличению альвеолярно-венозного градиента и соответствующему увеличению абсорбции анестетика кровью. То есть абсорбция в данном контексте действует в направлении, противоположном вентиляции, снижая Fa/Fi. В конце концов наступает относительное равновесие между доставкой анестетика и его абсорбцией кровью, что отражается все более пологой частью кривой на графике. Соотношение Fa/Fi при котором наступает это равновесие зависит от жирорастворимости анестетика. Более высокая растворимость приводит к увеличению абсорбции, соответственно уровень плато графика будет находиться на более низком значении. При этом можно отметить появление первого «колена» на кривой (см. график) на более высоком уровне для закиси азота (низкая растворимость), более низком - для фторотана (более высокая растворимость).

Рис 1. Взаимоотношение Fa/Fi для различных анестетиков в зависимости от времени вентиляции

Равновесие, достигнутое между вентиляцией с одной стороны и абсорбцией анестетика не остается постоянным. Значение Fa/Fi продолжает расти, хотя гораздо медленнее, чем в первые минуты. Такое снижение скорости увеличения соотношения Fa/Fi объясняется прогрессивным снижением поглощения анестетика богато васкуляризированной группой тканей. Поглощение уменьшается и становится незначительным примерно через 8 минут. Таким образом, примерно через 8 минут 75% объема крови, возвращающегося в легкие (количество крови, снабжающее эту группу тканей) содержит почти столько же анестетика, сколько и кровь, покидающая легкие. Соответственно происходит снижение альвеолярно-венозного коэффициента парциального давления анестетика, что еще больше снижает абсорбцию; эффект вентиляции, повышающей интраальвеолярную концентрацию анестетика, доминирует.

После прекращения поглощения анестетика группой богато васкуляризированных тканей, основными группами поглощения становятся мышцы и жировая ткань. Скорость изменения градиента парциального давления между артериальной кровью и этими тканями невелика, что приводит к появлению пологой фазы на графике Fa/Fi. Постепенное повышение значения Fa/Fi в этот период происходит по мере того, как происходит уравновешивание парциального давления анестетика между кровью, мышцами и в меньшей степени - жировой тканью. Если бы кривая продолжалась на несколько часов, то можно было бы обнаружить следующее, менее выраженное “колено’, отражающее наступление равновесия парциального давления между кровью и мышцами. С этого момента поглощение анестетика зависит только от жировой ткани.

Факторы, модифицирующие скорость изменения Fa/Fi

В этом разделе будут рассмотрены такие факторы, как вентиляция и сердечный выброс.

Вентиляция : ускоряя доставку анестетика в легкие, увеличение вентиляции приводит к увеличению скорости роста Fa/Fi. Наибольшее влияние изменение вентиляции оказывает в случае анестетиков, с высоким значением коэффициентарастворимости кровь-газ. Например, увеличение вентиляции с 2 до 8 л/мин утраивает альвеолярную концентрацию эфира к 10 минутам и практически не влияет на концентрацию закиси азота.

Влияние растворимости анестетика можно объяснить следующим образом : в случае анестетика с низким коэффициентом распределения кровь/газ (например - закись азота) скорость увеличения значения Fa/Fi высока даже в случае низких значений вентиляции. Так как Fa не может быть выше Fi, то практически влияние вентиляции на скорость увеличения соотношения невелико. Однако если растворимость высока, то большинство анестетика, доставляемого в альвеолы, поглощается и уносится кровью. Соответственно, увеличение вентиляции (то есть доставки) при неизмененном сердечном выбросе будет приводить к увеличению значения Fa, а следовательно - и Fa/Fi.

Поскольку увеличение значения Fa/Fi на практике означает увеличение глубины наркоза, а соответственно - и угнетения сердечно-сосудистой системы, то необходима осторожность в случае использования ИВЛ с анестетиками, обладающими высоким коэффициентом распределения кровь/газ. В случае спонтанного дыхания следует иметь ввиду, что летучие анестетики сами по себе угнетают вентиляцию, и соответственно - свою собственную абсорбцию. Современные анестетики - фторотан, энфлюран, изофлюран - являются достаточно выраженными депрессантами дыхания, что прогрессивно снижает их доставку к альвеолам.

Влияние изменений сердечного выброса: при обсуждении предыдущих тем всегда подразумевалось, что величина сердечного выброса оставалась неизменной. Однако в клинической ситуации это чаще всего не так. Увеличение сердечного выброса (потока крови через легкие) увеличивает поглощение анестетика кровью, то есть замедляет скорость роста Fa/Fi. Как и в случае с вентиляцией, изменение сердечного выброса мало влияет на альвеолярную концентрацию плохо растворимых анестетиков, гораздо больше влияя на таковую в случае хорошо растворимых агентов.

Механизм этого эффекта аналогичен таковому вентиляции. Снижение сердечного выброса не может оказать существенного влияния на рост Fa/Fi в случае плохорастворимых анестетиков, так как начальный подъем подъем концентрации Fa высок при любых значениях сердечного выброса. В противоположность этому практически весь высокорастворимый анестетик на начальных фазах наркоза захватывается кровью, поэтому снижение кровотока через легкие (сердечного выброса) наполовину приводит к значительному (почти в 2 раза) увеличению альвеолярной концентрации.

Такое влияние сердечного выброса предполагает, что его снижение (шок) может привести к созданию неожиданно высокой альвеолярной концентрации. В таких случаях для избежания передозировки необходимо снижение вдыхаемой концентрации (Fi).

Летучие анестетики оказывают значительное влияние на сердечно-сосудистую систему, обычно приводя к снижению сердечного выброса. Однако в противоположность угнетению дыхания это приводит к снижению абсорбции анестетика из альвеол и увеличению Fa, что в свою очередь увеличивает Fa/Fi и еще больше угнетает систему кровообращения. Вероятность такой цепи последовательности событий увеличивается с увеличением растворимости анестетика в крови. Высокие вдыхаемые концентрации таких хорошо растворимых анететиков, как фторотан или энфлюран должны использоваться с осторожностью, особенно тогда, когда применяется ИВЛ.

Период выхода из наркоза

Почти все перечисленные факторы, оказывающие влияние на наступление наркоза, играют такую же роль при его прекращении и выходе из него. Снижение альвеолярной концентрации анестетика происходит очень быстро с прекращением его подачи. По мере снижения альвеолярной концентрации градиент парциального давления анестетика меняет направление и анестетик начинает поступать из крови в альвеолы, противодействуя тем самым эффекту вентиляции, направленному на снижение альвеолярной концентрации. Эффективность венозно-альвеолярного градиента по крайней мере частично определяется растворимостью анестетика в крови. Высокорастворимый препарат будет обладать большим по объему реэервуаром (кровь), следовательно падение парциального давления будет происходить медленнее; соответственно скорость снижения Fa будет медленнее по сравнению с менее растворимым анестетиком. С клинической точки зрения это значит, что выход из наркоза будет происходить быстрее в случае применения анестетиков с низким коэффициентом растворимости кровь/газ.

Диффузионная гипоксия: применение закиси азота во время анестезии является достаточно обычной практикой. Однако во время выхода из наркоза выведение большого количества закиси азота из организма в течение короткого времени приводит к развитию так называемой диффузионной гипоксии, при которой наблюдается снижение сатурации до 80 - 85%. Возможно двоякое объяснение этому явлению. Во-первых, массивное выделение закиси азота из крови в альвеолы просто-напросто приводит к снижению концентрации кислорода в последних, что клинически проявляется в виде гипоксии. Во-вторых, происходит серьезное разведение альвеолярного углекислого газа вследствие того же механизма, что приводит к некоторому угнетению дыхательного центра в результате гипокапнии.

Как уже упоминалось выше, для развития этого эффекта необходим достаточно большой объем закиси азота. В силу его низкой растворимости в крови, массивное выделение газа из крови происходит в течение первых 5 - 10 минут после прекращения подачи его в дыхательной смеси, то есть гипоксия является реальной опасностью в эти первые 5 - 10 минут. Опасность такой гипоксии усиливается тем, что для адекватного восстановления дыхания после наркоза требуется некоторое время, особенно в случае применения опиатов и мышечных релаксантов. Поэтому обычной профилактической мерой является применение 100% кислорода в первые 10 - 15 минут после прекращения наркоза. Это особенно показано больным с заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой системы, когда нежелательна даже кратковременная гипоксия.

 

Фармакология летучих анестетиков

 Во многих аспектах фармакология современных летучих анестетиков сходна (фторотан, энфлюран, изофлюран), поэтому в данном разделе будет рассматриваться с общих точек зрения, останавливаясь на общих механизмах действия и сравнительных характеристиках препаратов.

Краткая фармакология мышц бронхов: этот раздел важен для понимания взаимодействия летучих анестетиков и бронхов. Гладкая мускулатура дыхательных путей распространяется дистально до уровня терминальных бронхиол. На ее тонус оказывают влияние симпатическая и парасимпатическая разделы нервной системы. Вагусная иннервация бронхов хорошо описана. Симпатическая иннервация хотя и менее очерчена структурно, но также играет важную роль в регуляции тонуса бронхов.

Влияние автономной нервной системы реализуется на клеточном уровне через изменение внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (ЦАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (ЦГМФ) в клетках гладкой мускулатуры бронхов. Ацетилхолин или вагусная стимуляция увеличивает концентрацию ЦГМФ по сравнению с концентрацией ЦАМФ, что ведет к сокращению гладких мышц бронхов. Высвобождение гистамина может привести к усилению афферентной вагусной активности с последующей бронхоконстрикцией. Соответственно, этот эффект может быть устранен или уменьшен введением атропина.

Адренергические рецепторы обоих типов (a - b - ) представлены в бронхиальной системе человека. Следует отметить, что при этом роль a -рецепторов в бронхах не ясна и их стимуляция, похоже, не играет никакой существенной клинической роли.

В протиположность этому, стимуляция b -рецепторов вызывает выраженную бронходилятацию. Считается, что этот эффект реализуется через увеличение внутриклеточной концентрации ЦАМФ по сравнению с ЦГМФ. С этой точки зрения наиболее активны b 2-рецепторы.

Простагландины также включены в группу веществ, оказывающих влияние на бронхиальный тонус. Их конкретная роль пока обсуждается, однако до 15% больных, страдающих бронхиальной астмой, чувствительны к нестероидным противовоспалительным препаратам (аспирин), фармакологический эффект которых реализуется через блокаду циклооксигеназы - фермента, ответственного за синтез простагландинов из метаболитов арахидоновой кислоты.

Летучие анестетики и система дыханиия

Влияние на бронхиальный тонус: со времени введения в клиническую практику фторотан был рекомендован для применения у больных с бронхиальной астмой или хроническим бронхитом (состояниях с повышенным бронхиальным тонусом). Ингаляция фторотана вызывает как снижение повышенного тонуса мышц бронхов, так и их расслабление в условиях нормального тонуса. Подобные же свойства присущи энфлюрану и изофлюрану.

Летучие анестетики имеют несколько точек приложения, приводящих к разрешению бронхоконстрикции или предотвращению ее. Возможные механизмы включают в себя прямое воздействие на гладкую мускулатуру бронхов, а также центральную блокаду импульсов, приводящих к бронхоконстрикции. Длительное время циркулировало мнение, что по крайней мере для фторотана бронходилятация является результатом b -стимуляции гладких мышц бронхов. Однако более поздние эксперименты показали, что хотя фторотан и приводит к повышению внутриклеточной концентрации ЦАМФ в результате стимуляции аденоциклазы, этот эффект не связан со стимуляцией b -рецепторов как таковых.

Исследования с внутриклеточным введением электродов показали, что фторотан снижает уровень ионов кальция в цитоплазме миоцитов, либо приводит к их биологической инактивации. Кроме того, снижается трансмембранное поступление кальция в клетку. В последнее время появилась точка зрения, согласно которой полагают, что летучие анестетики обладают прямым действием на мышцы бронхов, которое реализуется через механизмы, включающие в себя ЦАМФ. Существенной частью броходилятирующего действия анестетиков является их антикальциевая активность на внутриклеточном уровне. Не исключается также возможность взаимодействия анестетиков с системой простагландинов, играющих довольно существенную роль в регуляции бронхиального тонуса.

Клиническое значение данного феномена достаточно велико. Бронхоспазм может возникать не только при бронхиальной астме. У больных с хроническим обструктивным заболеванием легких всегда присутствует элемент бронхоспазма, что увеличивает сопротивление дыхательных путей. Кроме того описано развитие бронхоспазма уздоровых пациентов в результате стимуляции легочной артерии, паренхимы легких или трахеи. Аналогичные осложнения описаны при резекции простаты. Вообще, при недостаточной глубине наркоза клинически определяемый бронхоспазм не является редкостью в ответ на такие стимулы, как например раздражение трахеи эндотрахеальной трубкой при интубации. Предвидение таких реакций у больных с повышенной реактивностью бронхов, выбор премедикации, агента для вводного наркоза, релаксанта и так далее, позволяют предотвратить или по крайней мере свести к минимуму подобные осложнения.

Как уже упоминалось выше, длительное время фторотан считался препаратом выбора для больных астмой. И хотя ряд авторов по-прежнему считает фтортан наиболее сильным бронходилятатором, в последнее время было убедительно показано, что и изофлюран, и энфлюран обладают по меньшей мере такой же активностью в отношении бронходилятации и могут быть использованы в качестве альтернативных анестетиков в подобных ситуациях. Кроме того следует отметить, что бронходилятирующий эффект анестетиков должен дополняться достаточной глубиной наркоза для подавления нежелательных реакций с рефлексогенных зон. Это особенно важно при проведении инструментальных вмешательств на бронхиальном дереве, простейшим примером которых является интубация трахеи.

Летучие анестетики и легочная гемодинамика : хотя несомненно существуют системные аспекты влияния анестетиков на легочную гемодинамику в целом, более важным представляется влияние их на региональную легочную гемодинамику. В основном это связано с феноменом, называемым гипоксической легочной вазоконстрикцией. Вышеупомянутая взаимосвязь представляет собой интерес, так как гипоксическая вазоконстрикиця является важным механизмом, оптимизирующим кровоток в легком. С практической точки зрения этот феномен проявляется в том, что при снижении парциального давления кислорода в альвеоле наступает вазоконстрикция сосудов, приносящих кровь к этой альвеоле. Таким образом происходит перераспределение кровотока в легком таким образом, что плохо вентилируемые участки легкого получают минимальное кровоснабжение, а основной кровоток направляется в сторону хорошо вентилируемых участков легкого.

Предполагается, что основным механизмом, через который реализуется данныи феномен - это местные регуляторные механизмы, не последнюю роль в которых играет NO -важнейший эндотелиальный механизм, регулирующий тонус многих сосудов. Симпатическая нервная система может в какой-то степени акцентировать этот ответ, особенно при наличии системной гипоксии.

В нормальном легком вазоконстрикция появляется при снижении РАО2 ниже 100 мм рт.ст, достигая максимума при РАО2 около ЗО мм рт.ст. Ацидоз значительно усиливает вазоконстрикцию в присутствии гипоксии и может вызвывать ее сам по себе.

Во время наркоза наблюдается как снижение РаО2, так и увеличение градиента РАО2/РаО2. Для развития этих нарушений существует много причин : развитие прогрессивного ателектазирования легкого под влияние общего наркоза, снижение функционального остаточного объема легких и тому подобные причины. Еще в 60-х годах было отмечено, что летучие анестетики снижают развитие легочной гипоксической вазоконстрикции, что является дополнительным фактором в снижении РаО2. Механизм этого явления не ясен до настоящего времени, однако суммарный анализ литературы показывает, что этим свойством обладают практически все летучие анестетики, включая эфир.

Такое влияние летучих анестетиков на важный адаптационный рефлекс должно приниматься во внимание при анестезировании больных с сопутствующими заболеваниями легких, а также при развитии гипоксии во время наркоза.

Летучие анестетики и функция реснитчатого эпителия : реснитчатый эпителий играет важную роль как защитный механизм легких. Эпителий распространяется дистально до уровня терминальных бронхиол, хотя плотность реснитчатых клеток снижается по направлению от трахеи к альвеолам. Аналогичным образом распределяются клетки секретирующего эпителия. Движение ресничек носит скоординированный характер в виде волны, направленной в проксимальном направлении. Такой характер движения в сочетании с секретом, покрывающим реснички, позволяет захватывать инородные тела, отмершие клетки и удалять их из бронхиального дерева.

Влияние наркоза вообще и летучих анестетиков в частности на функцию реснитчатого эпителия в последнее время подвергается серьезному изучению, так как было убедительно показано, что степень угнетения мукоцилиарной функции коррелирует с частотой развития послеоперационных легочных осложнений.

Хорошо известно, что ингаляция холодного и особенно сухого газа приводят к значительному снижению функции реснитчатого эпителия. Однако даже тогда, когда температура и влажность вдыхаемого газа контролировались и были приближены к физиологическим значениям, применение фторотана все равно сопровождалось угнетением мукоцилиарной функции. Схожие результаты были получены для других летучих анестетиков, независимо от того, применялись они с закисью азота или без нее. Только эфир в концентрации до 2,4 МАК не вызывал подобного эффекта.

Угнетение было наиболее выражено при использовании ИВЛ с эндотрахеальной энтубацией и продолжалось до 6 часов после прекращения наркоза.

С точки зрения современных знаний можно с достаточной уверенностью утверждать, что длительный наркоз в сочетании с ИВЛ, эндотрахеальной интубацией и использованием летучих анестетиков (кроме эфира) будет сопровождаться угнетением мукоцилиарной функции с задержкой секрета. Больные повышенной группы риска с точки зрения этих осложнений - это больные с аномально высокой бронхиальной секрецией, то есть больные с хроническим бронхитом, астмой, инфекциями дыхательного тракта. Существует хорошо обоснованная точка зрения, что применение региональных методик у таких больных сопровождается меньшим числом легочных осложнений по сравнению с общим наркозом.

Летучие анестетики и контроль дыхательной функции: угнетение дыхательной функции летучими анестетиками обычно измеряется, используя физиологические принципы регуляции функций хеморецепторов. Эти тесты включают в себя измерение дыхательной функции в ответ на изменение концентрации различных химических стимулов, а затем повторение этого же теста после применения анестетиков (то есть во время наркоза).

Респираторный драйв может быть оценен по изменению вентиляции в ответ на изменение РаСО2 (уровень РаСО2 в покое, порог апноэ) и от снижения РаО2 (гипоксия). Измерение уровня РаСО2 в покое - наиболее часто встречающийся тест по оценке респираторного драйва. Отклонение от нормального значения (35 - 45 мм рт.ст.) расценивается либо как нарушение респираторного драйва, либо нарушения механики дыхания. Как известно, гиперкапния - один из наиболее часто встречающихся признаков дыхательной недостаточности.

Летучие анестетики являются депрессантами, степень депрессии варьирует в зависимости от анестетика. Многочисленные исследования позволили установить, что депрессия дыхания различными анестетиками может быть выражена следующей последовательностью : фторотан = энфлюран > изофлюран при использовании эквипотенциальных концентраций и в отсутствие хирургической стимуляции.

Порог апноэ - это наивысшее значение РаСО2, при котором субъект может произвольно задерживать дыхание. Этот тест, естественно, не может быть проверен в условиях анестезии. Считается, что порог апноэ на 5 мм рт.ст. выше, чем РаСО2 в покое. Косвенным тестом для оценки данного показателя в условиях общего наркоза является время восстановления дыхания после наркоза с ИВЛ при прочих равных условиях. Было убедительно показано, что эффект анестетиков на значение порога апноэ таков же, как и на уровень РаСО2 в покое для всех трех анестетиков независимо от применяемой концентрации.

Изменение вентиляции в ответ на различные уровни РаСО2 - обычный тест для оценки влияния различных препаратов на дыхательный драйв. Обычно строится кривая зависимости вентиляции от РаСО2 до и после применения препарата. Крутизна наклона этой кривой и является индексом зависимости респираторного драйва от уровня РаСО2.

Все летучие анестетики угнетают респираторный драйв. Степень угнетения варьирует в зависимости от применяемого анестетика и его концентрации. Активность анестетиков в этом тесте такая же, как и в предыдущем : фторотан = энфлюран > изофлюран. Однако при увеличении вдыхаемой концентрации до 2,5 МАК увеличения вентиляции в ответ на повышение РаСО2 не происходит. Добавление закиси азота в дыхательную смесь еще больше усиливает дыхательную депрессию.

Вышеописанные свойства анестетиков имеют определенное клиническое значение. Аккумуляция углекислого газа под наркозом и сопутствующий этому ацидоз могут вызывать или ухудшать уже существующую дисфункцию различных органов, включая сердце (аритмии). Кроме того, во время анестезии система дыхания не способна компенсировать повышение уровня СО2 при использовании неисправного оборудования (абсорбер, дыхательный контур). Применение капнографов во время анестезии позволяет избежать многих проблем, связанных с накоплением и элиминацией углекислого газа.

Длительное время поддерживалось мнение, что поскольку дыхательный ответ на гипоксию регулируется совершенно другими механизмами, нежели ответ на изменение РаСО2, то этот регуляторный механизм остается интактным во время анестезии. Однако исследования, проведенные в 70-х годах, показали, что респираторный ответ на гипоксию подавляется во время анестезии фторотаном пропорционально применяемой концентрации. Также был продемонстрирован синергический эффект гиперкапнии и гипоксии. Дальнейшие исследования продемонстрировали, что наркоз фторотаном в концентрации 1,1 МАК практически полностью устраняет вентиляторный ответ на гипоксию. Клиническое значение этих данных заключается в том, что у больных, у которых регуляция дыхания зависит от гипоксической стимуляции (хронические обструктивные заболевания легких, приводящие к хронической гиперкапнии), применение даже умеренных концентраций летучих анестетиков может привести к апноэ в связи с устранением гипоксического драйва.

Влияние летучих анестетиков на сердечно-сосудистую систему

Суммарный эффект анестетиков на систему циркуляции проявляется в снижении артериального давления. Фторотан, энфлюран и изофлюран в концентрации 1 МАК снижают среднее артериальное давление на 25%. Фторотан и энфлюран снижают сердечный выброс; изофлюран оказывает мало влияния на производительность сердца. С другой стороны, периферическое сосудистое сопротивление мало изменяется под влиянием фторотана, снижается при использовании энфлюрана и значительно падает при применении изофлюрана. Таким образом, суммируя эффект анестетиков на сердечно-сосудистую систему, можно утверждать, что они снижают сердечный выброс в следующей последовательности : энфлюран > фторотан > изофлюран; периферическое сосудистое сопротивление изменяется под влиянием анестетиков : изофлюран > энфлюран > фторотан. Оба эффекта приводят к снижению артериального давления.

Снижение сердечного выброса объясняется влиянием анестетиков на сердечную мышцу, которое может быть оказано несколькими путями. Летучие анестетики могут:

1 .Снижать внутриклеточную концентрацию кальция

  • Ограничивая поступление ионов кальция через сарколемму
  • Снижая высвобождение кальция саркоплазматическим ретикулумом.

2.Снижать чувствительнось регуляторных и контрактильных протеинов к ионам кальция.

Основным механизмом снижения поступления ионов кальция в клетку является снижение его диффузии через “медленные’ кальциевые каналы. Эффект разных анестетиков на эти каналы различается по силе в последовательности, представленной выше.

Снижение системного периферического сопротивления под влиянием анестетиков происходит результате расслабления гладких мышц сосудов. Данный эффект объясняется также “антикальциевым’ действием анестетиков, как и в случае с сердечной мышцей. Возможным механизмом также называют изменение скорости синтеза эндотелием сосудов перекиси азота - наиболее мощного вазодилятатора.

Снижение артериального давления в нормальном неанестезированном организме компенсируется увеличением частоты сердечных сокращений и тонуса периферических сосудов. Все эти явления - суть проявление барорецепторного рефлекса, сенсоры которого расположены в районе бифуркации сонной артерии, а сигналы в сосудодвигательный центр передаются через ветвь 1Х пары черепно-мозговых нервов. Этот рефлекс, играющий важную роль в поддержании нормального артериального давления, модифицируется под влиянием анестетиков. Все три анестетика снижают частоту сердечных сокращений в ответ на снижение артериального давления. Изофлюран наименее активен в этом отношении, что и объясняет сохранение сердечного выброса под его влиянием.

Механизм депрессии рефлекса не совсем ясен. Существуют доказательства, что под влиянием анестетиков снижается афферентный симпатический выброс.

С клинической точки зрения следует иметь ввиду, что при гиповолемии поддержание артериального давления осуществляется при помощи барорефлекса. Применение летучих анестетиков в этой ситуации может привести к резкому падению давления с использованием всех вышеуказанных механизмов.

Токсичность летучих анестетиков

Токсичность летучих анестетиков - очень актуальная тема, особенно принимая во внимание тот факт, что именно летучие анестетики являются “сердцевиной”анестезиологического арсенала практически во всех странах мира. Попытки заменить их внутривенными анестетиками являются достаточно результативными, но на пути повсеместного внедрения тотальной внутривенной анестезии встает “всего” одно препятствие - стоимость. Пока что летучие анестетики предоставляют ниаболее дешевый, надежный способ обеспечения анестезии для практически всех видов хирургических вмешательств. Вопрос о безопасности стоит несколько особняком и вплотную соприкасается с вопросом токсичности. Этот раздел включает в себя несколько подразделов : влияние следовых концентраций летучих анестетиков на организм человека (это в основном касается персонала операционных), биотрансформация анестетиков, гепатотоксичность.

Следовые концентрации летучих анестетиков - каждодневная реальность работы каждого анестезиолога и персонала, работающего в операционных. Независимо от совершенства системы очистки и циркуляции воздуха и газовых смесей небольшие количества анестетиков обнаруживаются в воздухе операционных. Эффект длительного влияния их следовых концентраций на человеческий организм мало изучен, но потенциальное значение такого влияния очень велико. Были проведены многочисленные исследования на животных, однако результаты этих исследований не могут быть автоматически перенесены на человека. Поэтому был использован ретроградный эпидемиологический анализ с особенным акцентом на возможное влияние следовых концентраций анестетиков на организм женщин-анестезиологов.

Поскольку эти исследования носят ретроградный характер, их результаты довольно трудно интерпретировать. Единственным достоверным результатом является то, что возможна увеличенная частота спонтанных абортов в данной группе населения. Не было обнаружено никаких доказательств связи между токсическими или какими-либо другими эффектами среди анестезиологического персонала.

Тем не менее, стоит упомянуть, что имеется несколько сообщений о нарушении функции печени у анестезиологов, подвергавшихся хроническому воздействию следовых концентраций фторотана с последующей нормализацией ее после прекращения использования препарата.

Биотрансформация летучих анестетиков: до середины 60-х годов считалось, что летучие анестетики практически не подвергаются метаболизму в организме человека. Однако при более тщательном изучении этого вопроса оказалось, что это не так, что сыграло важную роль в решении вопросов токсичности анестетиков.

Таблица 3 : Степень биотрансформации летучих анестетиков в организме человека

Анестетик Степень метаболизма(%)
Метоксифлюран 75
Хлороформ 50
Фторотан 25
Эфир 6.0
Энфлюран 3.0
Изофлюран 0.2

Все современные анестетики с химической точки зрения являются либо галогенизированными углеводородами (фторотан), либо галогенизированными эфирами (изофлюран, энфлюран). Наиболее устойчива химическая связь углерод-фторотан, за ней по убывающей следуют связи углерод-хлор, угдерод-бром, углерод- иод. Дополнительная стабильность молекуле придается наличием 2 или более атомов галогенов, присоединенных к одному и тому же атому углерода. Например, трифторметиловые группы в молекулах фторотана, изофлюрана, севофлюрана очень стабильны и для их разрушения требуется значительная внешняя энергия. В то же время конфигурация из одной или двух атомов хлора, присоединенных с углероду, легко подвергаются энзиматической дегалогенизации (трихлорэтилен, метоксифлюран).

Биотрансформация летучих анестетиков может приводить к появлению в организме токсических метаболитов и промежуточных продуктов, могущих привести к повреждению печени и почек. Так, например, метаболизм метоксифлюрана приводит к высвобождению ионов фтора в большом количестве. При применении этого препарат было отмечено появление в виде осложнения полиурической почечной недостаточности. Это осложнение связывают с высокой (более 40 - 50 нмол/л) концентрацией ионов фтора.

Пути биотрансформации летучих анестетиков до некоторой степени зависят от наличия кислорода в тканях печени. Основным ферментом, связанным с метаболизмом анестетиков, является система цитохромов Р-450, обеспечивающих окислительный метаболизм многих лекарств. Однако существует альтернативный (восстановительный) путь метаболизма, в результате которого образуются совершенно другие метаболиты. Так в обычных условиях практически не происходит дефлюоринизации фторотана; в условиях гипоксии печени в результате метаболизма появляется довольно значительное количество ионов фтора.

Если анестетик подвергается метаболизму до потенциально токсических продуктов, то индукция ферментов печени может значительно усилить этот процесс. Например, было показано, что фенобарбитал - стандартный ферментоиндуктор - серьезно усиливает биотрансформацию метоксифлюрана. Соответственно, ингибиторы ферментов оказывают противоположное влияние. Более современные анестетики (энфлюран, изофлюран, севофлюран, десфлюран) метаболизируются в незначительных количествах, поэтому изменение активности ферментов печени не оказывает существенного значения на их биотранформацию. Таким образом риск побочных и токсических реакций, связанных с метаболитами летучих анестетиков, значительно снижается с применением новых препаратов.

Гепатотоксичность летучих анестетиков : одно из первых сообщений о послеоперационной желтухе и смерти больного после применения фторотана появилось в 1958 году. С течением времени было описано довольно значительное число случаев нарушений функции печени, связанных с фтортановым наркозом. Для выяснения вопроса был проведен ряд исследований, наиболее крупным и значительным из которых было Национальное Исследование Фторотана в США в 1963 году. В ходе этого исследования были проверены данные нескольких десятков тысяч анестезий с применением фторотана в целом ряде крупных хирургических центров США. Конечным результатом исследования было заключение, что фторотан является безопасным анестетиком, хотя были выявлены факторы риска, связанные с развитием нарушений функции печени, которые более вероятны при множественных анестезиях, у больных среднего и старшего возраста, с ожирением, чаще у больных женского пола.

С клинической точки зрения нарушения функции печени проявляются двояко. Наиболее частая реакция, наблюдающаяся у 8 – 40 % больных через 1 - З дня после фторотанового наркоза, заключается в преходящем повышении уровня амитрансфераз при полном отсутствии клинических симптомов.

Второй тип реакций проявляется в виде гепатонекроза. Типично эта реакция проявляется через 5 дней после наркоза и сопровождается резким подъемом активности аминотрансфераз. Длительность анестезии при этом не играет большого значения; были описаны фатальные реакции после коротких операций. К счастью, реакции этого типа встречаются редко, средняя частота варьирует в зависимости от цитируемого источника, но общее мнение склоняется к цифре 1: 35000, то есть одна реакция на 35000 наркозов. Летальность при таком осложнении составляет от 50 до 80%.

Для объяснения механизма таких реакций было предпринято огромное число исследований. Наиболее принятой в настоящее время моделью считается иммунологическая. Один из метаболитов фторотана – трифторацетат - связывается с белками мембран клеток печени, включая и цитохром Р-450. Такая комбинация из белка и трифторацетата у ряда пациентов вызывает выработку антител к белкам печени, что и приводит к последующему ее некрозу. Практически удалось продемонстрировать наличие антител у 70% больных с печеночным некрозом в результате применения фторотана. Почему такая реакция возникает именно у этих больных остается невыясненным до настоящего времени. Некоторое время было популярна гипотеза, связывающая некроз печени с избытком ионов фтора. Однако с внедрением в практику севофлюрана, метаболизм которого может вызывать повышение концентрации ионов фтора выше принятых норм безопасности, и отсутствие каких-либо нарушений со стороны печеночных проб, эта гипотеза подвергается серьезным сомнениям.

В 1986 году Комитет по Безопасности Медикаментов издал рекомендации, в которых предписывается применять фторотан с интервалом по меньшей мере в З месяца. Кроме того, наличие в анамнезе необъясненной желтухи и гипертермии после применения фторотана являются противопоказанием к его применению. Справедливости ради следует отметить, что если гепатотоксичность фторотана действительно реализуется через иммунологические механизмы, то само понятие безопасного интервала теряет всякий смысл.

Гепатотоксические реакции были описаны и для других летучих анестетиков, хотя их частота прогрессивно снижается по мере применение более новых препаратов. Так например для энфлюрана частота реакций оценивается как 1 : 200 000, а для изофлюрана и того реже - пока было описано всего несколько случаев. Тем не менее, важным фактором в гепатотоксичности летучих анестетиков считается количество метаболизированного агента. Соответственно, чем меньше степень метаболизма, тем выше степень безопасности анестетика.

Заключая этот раздел следует сказать, что за прошедшее время произошли серьезные изменения в арсенале летучих анестетиков, что позволяет избежать серьезных токсических реакций. Однако это не означает, что новые летучие анестетики абсолютно безопасны. Были опубликованы случаи токсических реакций на изофлюран, десфлюран. Реакции эти носят сугубо единичный характер, тем не менее они описаны.

 

Характеристика отдельных препаратов

Фторотан  (2-бромо-2-хлоро-1.1.1-трифторэтан) – один из нескольких галогенсодержащих анестетиков, синтезированных между 1950 и 1955 гг. В настоящее время фторотан, очевидно, один из наиболее широко применямых во всем мире анестетиков, хотя в последнее десятилетие его применение серьезно снизилось в развитых странах в связи с проблемой гепатотоксичности и появлением новых, более современных препаратов.

Коэффициент распределения кровь/газ для фторотана относительно невелик (2,3), так что время вводного наркоза и выход из него происходят достаточно быстро; глубина наркоза при этом легко контролируется. Препарат не обладает аналгетическими свойствами; иногда ему приписывают «антианалгетические» свойства, то есть при его применении в малых концентрациях болевой порог снижается.

Значительное количество фторотана подвергается метаболизму (20 – 45%) и окисляется до трифторацетиловой кислоты и ионов хлора и брома. Последние довольно медленно выделяются с мочой (особенно ионы брома) и могут быть обнаружены в организме в течение нескольких недель после наркоза, причем в первой время достаточных, чтобы вызвать умеренную седацию (ионы брома).

В противоположность окислительному, восстановительный метаболизм фторотана в норме присутствует в очень небольших количествах, хотя именно этот путь значительно усиливается при гипоксии печени и приводит к образованию ионов фтора и галогенизированных двухкарбоновых соединений, наличие которых связывают с гепатотоксичностью фторотана.

Фторотан не раздражает дыхательный тракт и не увеличивает секрецию слюны или бронхо-ларингеальную секрецию. Однако как и все галогенсодержащие производные он вызывает обратимое повышение производства муцина, а также снижает активность реснитчатого эпителия бронхов. Концентрации, применяемые в клинической практике, угнетают ларингеальные и фарингеальные рефлексы. Фторотан также снижает тонус мышц бронхов путем комбинации b -стимуляции и прямого действия на мускулатуру бронхов (полагают, что это реализуется через антагонизм кальция), поэтому он особеннопоказан больным астмой.

Дыхательный ответ на гиперкарбию при использовании 1 МАК фторотана снижается на 50% и практически полностью отсутствует при 2 МАК. Аналогичный ответ на гипоксию исчезает при 1 МАК. Подобный феномен характерен и для других летучих анестетиков – нарушение хеморегуляции системы дыхания.

Фторотан оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему. Он усиливает вагусный тонус, угнетает сино-атриальный узел и его реакцию на симпатическую стимуляцию, что в совокупности приводит к появлению узлового ритма. Сократимость миокарда также снижается (на 30% при 1 МАК), что сопровождается снижением сердечного выброса. Следует отметить, что при длительной анестезии этот показатель восстанавливается с течением времени.

Фторотан вызвает относительно небольшие изменения периферического сосудистого сопротивления, снижая его примерно на 7% при 1,5 МАК. Это снижение происходит в основном за счет снижения сопротивления в сосудах кожи, головного мозга, возможно также в органах брюшной полости и мышцах. Механизм этого эффекта до конца не выяснен. Во время фторотановой анестезии снижается уровень эндогенных катехоламинов, что по крайней мере частично объясняет наблюдаемый эффект. Исчезает ауторегуляция органной перфузии в таких органах, как головной мозг. Поэтому при фторотановой анестезии кровоток головного мозга напрямую зависит от сердечного выброса, что может приводить к нежелательным последствиям в условиях повышенного внутричерепного давления. Например, при 2 МАК наблюдается увеличение внутричерепного кровотока в 4 раза с одновременным снижением печеночного на 25%, хотя приведенные цифры зависят от артериального давления. В дополнение к этому фторотан практически полностью угнетает регуляцию церебрального кровотока в ответ на изменение парциального давления газов крови, особенно углекислого газа.

Фторотан снижает коронарный кровоток, однако он же может оказывать положительное влияние на оксигенацию миокарда, так как под влиянием фторотана значительно снижается посленагрузка при относительно небольшом изменении доставки кислорода. Кроме того, снижается чувствительность миокарда к ишемии. Поэтому частота ишемических эпизодов при использовании фторотана невелика.

В целом влияние фторотана на сердечно-сосудистую систему проявляется снижением артериального давления. Эффект зависит от применяемой дозы, что можно использовать для проведения управляемой гипотонии.

При применении фторотана достаточно часто встречаются аритмии. Наиболее частой причиной этому является увеличение чувствительности миокарда к катехоламинам. Дополнительными факторами называют гипокалиемию, гипокальциемию, нарушения кислотно-щелочного равновесия. Хорошо известен феномен сенситизации миокарда к катехоламинам под влиянием фторотана. Недавние исследования показали, что для развития сенситизации необходима стимуляция как a 1- так и b -рецепторов. Таким образом любые факторы, приводящие к повышению эндогенной секреции катехоламинов (гипоксия, гиперкарбия, эндотрахеальная интубация) могут вызывать развитие аритмии. Наиболее часто при таких ситуациях встречается желудочковая бигеминия или мультифокальные желудочковые экстрасистолы, которые в тяжелых случаях могут перейти в фибрилляцию желудочков. Особую опасность представляют инъекции препаратов, содержащих адреналин (местные анестетики). В идеале подобные препараты не должны применяться во время наркоза фторотаном. Если применение абсолютно необходимо, то должна использоваться концентрация 1:100 000 (10 мкг/мл), максимальная доза не более 100 мкг. Эта доза может быть увеличена вдвое при использовании 0,5% лидокаина. Применение вазоконстрикторных пептидов не влияет на возбудимость миокарда и они могут быть использованы при наркозе фторотаном без ограничений.

Аритмии при использовании фторотана обычно прекращаются самостоятельно при устранении раздражающего фактора (например, гиперкарбии). Специфическая терапия показана только в случаях аритмий, угрожающих серьезными нарушениями гемодинамики. Такие аритмии хорошо коррегируются применением лидокаина или b -блокаторов.

Фторотан, как и все галогенсодержащие анестетики, вызывает расслабление гладкой мускулатуры (сосуды, ЖКТ, мочевой пузырь, матка), а также скелетных мышц.

Фторотан усиливает действие недеполяризующих релаксантов дозозависимым образом, хотя и не до такой степени, как энфлюран и изофлюран.

Кроме угнетения центральной нервной системы и пресинаптической ингибиции выделения ацетилхолина, галогенсодержащие анестетики также вызывают десенситизацию постсинаптических рецепторов. Клинически это проявляется в снижении потребности в релаксантах при их совместном применении с фторотаном для поддержания адекватной мышечной релаксации. Эффект наиболее выражен при использовании тубокурарина и панкурониума, несколько меньше – для атракуриума и векурониума.

Суммируя все сказанное можно заключить, что фторотан – мощный летучий анестетик. Ввод в наркоз и выход из него наступают быстро, глубина наркоза легко контролируется. Препарат не раздражает дыхательный тракт, но вызвает достаточно выраженную депрессию сердечно-сосудистой системы, вызвая брадикардию, снижение сердечного выброса, что клинически проявляется снижением артериального давления. Он потенциирует эффект недеполяризующих мышечных релаксантов и вызывает расслабление гладкой мускулатуры, в том числе и матки. Наиболее важными недостатками фторотана является его способность вызывать сенситизацию миокарда к катехоламинам, а также потенциальная возможность вызывать повреждение печени, хотя тяжелая форма такого осложнения встречается очень редко.

Энфлюран (2-хлор, 1,1,2-трифторэтил дифторметиловый эфир) очень широко использовался в США и развитых странах Европы в последние 20 лет, постепенно вытеснив фторотан в связи с угрозой гепатотоксичности последнего. Это летучая прозрачная жидкость с довольно приятным запахом. Воспламеняется только в концентрациях выше 5,7%. Энфлюран обладает низким коэффициентом распределения кровь/газ (1,8), так что ввод в наркоз и выход из него легко контролируются. Энфлюран несколько слабее фторотана по анестетической мощности, так что для вводного наркоза применяют концентрации до 5%, для поддержания – 1 – 2%. При применении в небольших концентрациях обладает аналгетическими свойствами, поэтому используется при перевязках и одно время использовался для обезболивания родов. Однако это последнее применение не нашло широкого распространения в связи с необходимостью длительного применения, что как правило сопровождается излишней седацией.

В отличие от фторотана энфлюран метаболизируется в организме в относительно небольших количествах, так что более 90% препарата выделяется в неизмененном виде. Основной путь метаболизма – окисление до углекислого газа, дифторметоксидифторацетиловой кислоты, ионов фтора и хлора. Ферментоиндукторы и ингибиторы практически не влияют на скорость метаболизма энфлюрана печенью. Токсические реакции и реакции гиперчувтсвительности с повреждением печени встречаются очень редко и даже после длительной анестезии энфлюраном отмечаются лишь очень незначительные изменения функции печени, вскоре приходящие в норму.

Ионы фтора, которым приписывалась нефротоксическая роль, не играют существенного значения при использовании энфлюрана, так как их уровень повышается незначительно, хотя такое повышение может продолжаться длительное время – 24 – 48 часов.

Энфлюран не раздражает дыхательный тракт и вызывает некоторую бронходилятацию, хотя с этой точки зрения уступает фторотану. При спонтанной вентиляции энфлюран вызывает учащение дыхания со снижением дыхательного объема. При этом наблюдается угнетение дыхательного ответа на изменение РаСО2 в большей степени, нежели при использовании фторотана, что делает энфлюран наиболее мощным депрессантом дыхания из всех летучих анестетиков.

Дыхательный ответ на гипоксию и легочная гипоксическая вазоконстрикция при использовании энфлюрана угнетаются дозозависимым образом примерно в той же степени, что и другими летучими анестетиками.

Энфлюран вызывает снижение всех параметров деятельности сердечно-сосудистой системы. Этот эффект более выражен, чем при применении фторотана за исключением самых поверхностных уровней анестезии (0,5 МАК). Более того, равнозначное изменение вдыхаемой концентрации энфлюрана вызывает наибольшее угнетение сердечно-сосудистой системы, чем при использованни любого другого летучего анестетика. Поэтому порог безопасности энфлюрана ниже, чем у других сходных препаратов. Во время поверхностной анестезии (0,5 МАК) ударный объем и сердечный выброс не изменяются; снижение артериального давления происходит за счет некоторого снижения периферического сосудистого сопротивления. В более высоких концентрациях энфлюран значительно снижает сердечный выброс; при концентрации более 1,5 МАК сердечный выброс снижается до 50% от исходного уровня. Отрицательный инотропный эффект может быть усилен при одновременном применении b -блокаторов и блокаторов кальциевых каналов.

Частота сердечных сокращений не изменяется при 0,5 МАК, но с повышением концентрации отмечается ее повышение, что в какой-то степени уменьшает эффект снижения сердечного выброса. Периферическое сосудистое сопротивление снижается на 25% независимо от глубины наркоза, что в сочетании со снижением сердечного выброса приводит к более выраженной гипотензии, чем при применении фторотана.

Коронарный кровоток при использовании энфлюрана либо не изменяется, либо несколько увеличивается.

Все галогенсодержащие анестетики потенциально могут вызывать сердечные аритмии, сенситизируя миокард к адреналину. Во время энфлюранового наркоза секреция биологически активных аминов снижается, так что с этой точки зрения энфлюран предпочтительнее фторотана. В отличие от фторотана, энфлюран вызывает очень мало изменений во времени проведения импульса через атриовентрикулярный узел,за исключением ситуаций одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, когда длительность проведения увеличивается. Клинически этот феномен может выражаться в виде аритмий, особенно узловых. Однако на практике аритмии при применении энфлюрана встречаются редко даже тогда, когда применяется инфильтрация тканей местными анестетиками, содержащими адреналин. Поэтому энфлюран предпочтительнее фторотана в ситуациях, угрожающих развитием аритмий.

Концентрация энфлюрана 0,5 МАК нарушает ауторегуляцию церебрального кровотока, а увеличение ее до 1 МАК устраняет ее полностью, так что церебральный кровоток напрямую зависит от колебаний артериального давления. Эти изменения потенциируются гиперкарбией и угнетаются гипокарбией. Соответственно, энфлюран повышает внутричерепное давление при ЧМТ, уменьшая возможности ее регуляции. В нейрохирургии энфлюран не применяется.

Применение высоких (до 3%) концентраций энфлюрана вызывает изменения на ЭЭГ, особенно при гипокарбии (например, при гипервентиляции), которые указывают на наличие фокальной судорожной активности, наблюдаемую во время эпилептических судорог. Такая аномальная активность на ЭЭГ может быть уменьшена или полностью прекращена снижением концентрации энфлюрана и восстановлением нормального РаСО2. Тем не менее, подобные нарушения ЭЭГ могут продолжаться довольно длительное время (до 30 дней) после наркоза. И хотя такие изменения редко ассоциируются с какими-либо периферическими проявлениями, рекомендуется не применять энфлюран у больных эпилепсией или любыми другими судорожными синдромами.

Как и другие галогенсодержащие анестетики, энфлюран обладает непрямыми мышечно-релаксирующими свойствами, усиливая эффект недеполяризующих мышечных релаксантов. Соответственно, рекомендуют снижение дозы последних при применении высоких концентраций энфлюрана.

Как и фторотан, энфлюран вызывает расслабление мускулатуры матки примерно в той степени.

Суммируя вышесказанное – энфлюран – это ингаляционный анестетик, обладающий хараткеристиками, общими для всех галогенсодержащих анестетиков. По сравнению с фторотаном он примерно в 2 раза слабее, хотя время вводного наркоза для обоих препаратов существенно не различается. Энфлюран не сенситизирует миокард к адреналину, поэтому вызвает гораздо меньше аритмий, чем фторотан. Энфлюран обладает более выраженными миорелаксирующими свойствами, чем фторотан. Препарат может вызывать эпилептиформные изменения на ЭЭГ и его не рекомендуют применять у больных эпилепсией. Энфлюран сравнительно мало метаболизируется и практически не вызывает нарушений функций печени и почек.

Изофлюран - 1-хлор, 2.2.2 трифторэтил дифторметиловый эфир – является изомером энфлюрана, но при этом отличается от него целым рядом качеств. Именно эти отличия сделали изофлюран наиболее часто применяемым анестетиком в развитых странах.

Изофлюран не разлагается на свету и не нуждается в консерванте для хранения. В клинически применяемых концентрациях не горюч и очень стоек при использовании с абсорбентом.

Коэффициент распределения газ/кровь низок, так что ввод в наркоз и выход из него происходят быстро, а уровень анестезии легко контролируется. По анестетической силе изофлюран занимает промежуточное положение между фторотаном и энфлюраном (МАК – 1,2). Для вводного наркоза применяются концентрации до 4%, для поддержания – как правило 1 – 1,5%. Как и энфлюран, изофлюран обладает аналгетическими свойствами при применении в небольших (до 0,5 МАК) концентрациях.

Изо всех широко применяемых летучих анестетиков изофлюран метаболизируется меньше всего (0,2%), то есть практически весь препарат выводится из организма в неизмененном виде. Основным метаболитом изофлюрана является трифторацетиловая кислота, ионы фтора и небольшое количество фторорганических соединений, ни один из которых не был связан с токсическими реакциями. Уровень ионов фтора повышается очень незначительно и это повышение быстро приходит к норме после наркоза; не имеется никаких сообщений о нарушении функции почек при применении изофлюрана.

Изофлюран раздражает верхние дыхательные пути, но не вызывает бронхоконстрикции. Количество осложнений при его применении не превышает таковое для фторотана. Бронходилятирующий эффект выражен слабо, хотя в поледнее время этот постулат подвергается серьезному сомнению, так как изофлюран оказался по меньшей мере так же эффективен для при лечении астматического статуса, как и фторотан.

При спонтанной вентиляции изофлюран вызывает дозозависимое угнетение дыхания. Степень угнетения занимает промежуточное положение между таковым фторотана и энфлюрана. Депрессия легочной гипоксической вызоконстрикции выражена так же, как и у фторотана. Основная разница между изофлюраном, фторотаном и энфлюраном заключается в их влиянии на сердечно-сосудистую систему. Все летучие анестетики вызывают снижение ударного объема и сердечного выброса. Снижение сердечного выброса в какой-то мере может быть компенсировано повышением частоты сердечных сокращений. Анестетическая концентрация изофлюрана (1,0 – 1,5 МАК) вызывает относительно небольшое снижение ударного объема (10 – 20%) и сердечный выброс изменяется относительно мало. При этом отмечается некоторое увеличение ЧСС; кроме того изофлюран оказывает мало влияния на систему барорецепторов.

Изофлюран не вызывает нарушений сердечного ритма и даже меньше, чем энфлюран, сенситизирует миокард к катехоламинам. Однако следует отметить, что вводный наркоз тиопенталом почти вдвое снижает порог артимий для всех анестетиков. Время проведения импульса через атрио-вентрикулярный узел при использовании изофлюрана не меняется, за исключением случаев совместного применения блокаторов кальциевых каналов.

Характерной чертой влияния изофлюрана на сердечно-сосудистую систему является его мощный вазодилятирующий эффект, особенно выраженный при использовании высоких концентраций. При его применении увеличивается кровоток печени и миокарда, что улучшает оксигенацию этих органов.

Вазодилятация сосудов головного мозга под влиянием изофлюрана происходит при концентрациях более 1 МАК. До этой пороговой концентрации кровоток не меняется и не происходит повышения внутричерепного давления, что очень важно в нейроанестезиологии. Более того, изофлюран в указанной концентрации не влияет на ауторегуляцию церебрального кровотока, тем самым оставляя возможности для его регуляции в зависимости от уровня РаСО2. такие свойства делают изофлюран препаратом выбора в нейроанестезиологии.

В течение довольно длительного времени подвергалась сомнению безопасность изофлюрана у больных с ишемической болезнью сердца. Считалось, что выраженные вазодилятаторные свойства препарата у больных ИБС могут привести к развитию синдрома обкрадывания, что еще больше ухудшит кровоснабжение пораженных участков миокарда. Однако результаты недавнего исследования, проведенного на группе больных , анестезированных по поводу аорто-коронарного шунтирования, показали, что ни количество ишемических эпизодов, ни течение ближайшего послеоперационного периода не различались при применении всех трех летучих анестетиков. Сейчас изофлюран довольно широко используется в кардиохирургии. Следует помнить, что существует ряд факторов, оказывающих влияние на коронарный кровоток. Гипотония, особенно в сочетании с тахикардией, могут существенно ухудшить кровоснабжение миокарда. Теоретически такие условия более вероятны при использовании изофлюрана – мощного вазодилятатора. Поэтому при использовании его у больных с тяжелой или нестабильной ИБС рекомендуется применение максимального мониторинга.

Существует мнение, что изофлюран и фторотан могут быть даже полезны при синдроме «окаменевшего» миокарда. Это состояние характеризуется временным (часы – дни) нарушением контрактильных свойств миокарда, в том числе и его расслабления после систолы в сочетании с депрессией биохимических процессов в миофибриллах как следствие кратковременной окклюзии коронарной артерии. Было показано, что изофлюран и фторотан ускоряют восстановление нормальной сократимости миокарда.

С теоретической точки зрения существует серьезный потенциал взаимодействия между галогенсодержащими летучими анестетиками и антагонистами кальциевых каналов, в основном с точки зрения их влияния на сердечно-сосудистую систему. В механизме действия обеих групп препаратов имеется много схожего : фторотан и энфлюран обладают антикальциевой активностью в отношении миокарда, напоминая верапамил и дилтиазем; изофлюран в основном оказывает влияние на внутриклеточный метаболизм кальция, напоминая нифедипин и накардипин. При одновременном применении летучих анестетиков и антагонистов кальциевых каналов следует иметь ввиду опасность развития серьезной гипотензии в результате угнетения сократимости миокарда, нарушения ритма сердца и вазодилятации. Ситуация может быть еще более ухудшена одновременным применением b -блокаторов. Коррекция гипотензии в результате такого взаимодействия может быть весьма проблематичной. Применение катехоламинов зачатую не оказывает желаемого эффекта, так как внутриклеточное поступление кальция практически заблокировано. Введение кальция оказывает только кратковременный эффект. Более обещающим оказалось применение глюкагона и ингибиторов фосфодиэстеразы.

В противоположность энфлюрану, изофлюран вызывает угнетение ЭЭГ-активности головного мозга, не вызывая при этом никаких судорожных изменений.

Изофлюран менее активно, чем фторотан, потенцирует действие недеполяризующих мышечных релаксантов.

Сократимость матки под влиянием изофлюрана ингибируется в той же степени, что и под действием фторотана. Однако было показано, что применение изофлюрана в небольших концентрациях (примерно 1 – 1,2%) не влияет на кровопотерю при кесаревом сечении, так что этот препарат широко применяется в акушерстве.

Подитоживая вышесказанное, изофлюран во многом отличается от фторотана и энфлюрана. Хотя он снижает артериальное давление, в основном это происходит за счет вазодилятации, в то время как фторотан и энфлюран вызывают существенное снижение сердечного выброса.

С биохимической точки зрения изофлюран очень устойчив, только минимальное его количество подвергается биотрансформации.

По влиянию на церебральный кровоток изофлюран значительно превосходит фторотан и энфлюран как препарат для нейроанестезии тем, что он не повышает церебральный кровоток, не нарушает его ауторегуляцию, не оказывает существенного влияния на внутричерепное давление.

Вышеуказанные свойства привели к тому, что изофлюран практически вытеснил фторотан и энфлюран из арсенала анестезиологов развитых стран.

Новые летучие анестетики

При таком, казалось бы, достаточном арсенале средств для проведения анестезии, на рынке в начале 90-х годов появились еще два препарата, представляющих собой новое поколение летучих анестетиков. К ним относятся севофлюран и десфлюран. Их появление продиктовано новыми требованиями к анестезии – более высокая безопасность для больного, более быстрый ввод и выход из наркоза, большая степень контроля за уровнем наркоза, более быстрое и полное пробуждение после прекращения подачи летучего анестетика.

Севофлюран был впервые синтезирован в 1969 году во время исследования свойств галогенсодержащих соединений в США. В то же время были отмечены анестетические свойства этого соединения. Первые эксперименты на человеке были проведениы в 1981 году в Майами. В силу ряда причин наибольшее распространение севофлюран получил в Японии, где он широко применяется я 1991 года.

Точка кипения севофлюрана расположена на отметке 58,5° С, давление насыщенных паров при 20° С составляет 21,33 кРа. С этой точки зрения характеристики препарата более или менее сходны с таковыми других летучих анестетиков. В принципе это означает, что для дозировки севофлюрана может быть использован испаритель обычной конструкции.

Коэффициент распределения кровь/газ для севофлюрана составляет 0,60, что гораздо ниже показателей других летучих анестетиков, приближаясь к значениям, полученным для закиси азота (0,42) и десфлюрана (0,46). Такое низкое значение коэффициента распеределения предполагает,что скорость абсорбции анестетика из контура и его выведения из организма должна быть высокой.

Так как стоимость севофлюрана довольно высока, то его использование по чисто экономическим соображениям должно быть максимально экономичным. Такие условия предоставляются при использовании низкопоточной анестезии по закрытому контуру, важным компоненетом которого является адсорбер. Отсюда – клиническая проблема стабильности севофлюрана при использовании с абсорбером. В настоящее время совершенно ясно, что при использовании препарата в закрытом контуре некоторая часть его разлагается . Общее правило для всех анестетиков гласит, что их стабильность уменьшается при увеличении температуры. Для всех летучих анестетиков степень стабильности при использовании адсорбера выглядит следующим образом : десфлюран> изофлюран > фторотан > севофлюран.

Севофлюран разлагается адсорбером при увеличении температуры и особеннопри наличии гидроокиси калия. Одним из продуктов такого разложения является так называемое соединение (или компонент) А, которое в эксперименте на крысах вызывало поражение почек вплоть до развития ОПН. Естественно, что такие данные вызывали тревогу среди клиницистов. Дополнительные исследования показали, что токсические поражения почек у крыс вызваны не самим соединением А, а продуктами его метаболизма при расщеплении ферментами, специфическими для тубулярного эпителия крыс. Само по себе соединение А нетоксично для человека, что полностью подтверждается многолетним опытом использования этого препарата в Японии (несколько миллионов наркозов) при которых не было зарегистрировано нарушений функции почек, связанных с севофлюраном.

Анестетическая сила севофлюрана невелика по сравнению с фторотаном – МАК составляет 2,0.

Влияние препарата на сердечно-сосудистую и дыхательную систему сравнимо с эффектами других летучих анестетиков. Отмечается дозо-зависимое угнетение дыхания, что проявляется увеличением РаСО2. угнетается дыхательный ответ на гипоксию и гиперкарбию. Частота дыхания обычно увеличивается при снижении дыхательного объема.

Влияние севофлюрана на сердечно-сосудистую систему сходно с таковым изофлюрана; севофлюран также не сенситизирует миокард к катехоламинам. Эксперименты на добровольцах продемонстрировали снижение артериального давления под влиянием севофлюрана, при этом диастолическое давление снижалось больше, чем систолическое. Частота сердечных сокращений оставалась практически без изменений. Дальнейшее изучение препарата показало, что севофлюран отличается от изофлюрана тем, что вызывает меньшее увеличение ЧСС при 1,2 МАК.

Нельзя сказать, что севофлюран представляет собой очень стабильное соединение. Часть его разлагается при взаимодействии с адсорбентом (см.выше); достаточно большая часть подвергается биотрансформации организмом – согласно разным источникам от 2 до 6%. Одним из его метаболитов является неорганический ион фтора, повышение которого в клинических условиях не достигает 50 нмоль/л (предполагаемый токсический порог). Интеренсо, что в эксперименте при очень длительных анестезиях севвофлюраном получали и более высокие значения уровня фтора, что тем не менее не сопровождалось нарушением функции почек, что ставит под сомнение вообще всю гипотезу фторзависимой ренопатии.

Результаты ранних исследований севофлюрана указали на некоторую тенденцию к гепатотоксичности, в последующем выяснилось, что некоторое снижение функции печени связано в основном со снижением печеночного кровотока, а не со свойствами препарата.

Таким образом к концу 90-х годов арсенал анестезиолога пополнился новым, довольно дорогим анестетиком. К его недостаткам можно отнести нестабильность при использовании по закрытому контуру, довольно высокий уровень метаболизации с образованием потенциально токсических продуктов. Следует подчеркнуть, что вопрос токсичности севофлюрана в настоящее время практически закрыт – несмотря на теоретически возможные эффекты, в реальности не был описано никаких токсических реакций.

Причиной введения (и массивной популярности несмотря на дороговизну) севофлюрана в клиническую практику были его преимущества перед другими препаратами. К ним следует отнести его довольно приятный запах и отсутствие раздражения дыхательных путей. Низкий коэффициент распределения кровь/газ означает что ввод в наркоз и выход из него происходят быстро. Уже два этих качества делают севофлюран очень удобным для применения в педиатрии, где он позволяет избежать болезненных инъекций. Применение высоких (8%) концентраций вызывает потерю сознания у детей в течение 60 секунд, что вполне сравнимо по времени с внутривенным введением пропофола. Ингаляционный вводный наркоз с успехом может быть использован у взрослых.

Севофлюран позволяет очень легко и быстро контролировать глубину наркоза, что делает наркоз более управляемым, а следовательно – более безопасным. Сердечно-сосудистый и респираторный профиль севофлюрана сходны с таковым изофлюрана. Быстрое наступление пробуждения с его меньшим анестетическим «хвостом» предоставляют очевидные преимущества в амбулаторной анестезиологии. Безопасность препарата в настоящее время не вызывает никаких сомнений, так как не описано никаких токсических реакций, связанных с его применением.

Десфлюран также был синтезирован в США в рамках уже упоминавшейся программы, приведшей к появлениюэнфлюрана, изофлюрана, а енсколько позже – севофлюрана.

Хотя первоначально было отмечено, что десфлюран обладает анестетическими свойствами, его изучение было отложено до конца 80-х годов в силу ряда причин. Прежде всего, серьезные трудности с его синтезом сделали стоимость этого препарата довольно высокой для использования в клинике при использовании достаточно дешевых альтерантивных средств для наркоза. Кроме того, давление насыщенных паров десфлюрана составляет 88,53 кРа при 20° С (атмосферное давление – 101,3 кРа). С практической точки зрения это означает, что десфлюран при комнатной температуре испаряется исключительно быстро до такой степени, что если он неосторожно разлит, то испарение происходит молниеносно со звуком, напоминающим хлопок. Точка кипения препарата равна 23,5° С, то есть очень близка к комнатной температуре. Сочетание такой низкой температуры кипения с очень высоким давлением насыщенных паров диктует необходимость использования испарителя совершенно новой конструкции.

В конце 80-х – начале 90-х годов под руководством профессора Джонса клиническое изучение десфлюрана, а что еще важнее – создание специального испарителя – было завершено.

Фактором, заставившим вернуться к довольно давно синтезированному препарату были его физико-химические свойства, обещавшие целый ряд положительных анестетических свойств. Десфлюран – фторпроизводное метилэтилового эфира, он галогенизирован только фтором, что означает значительную стабильность молекулы. Анестетическая мощность десфлюрана невелика, МАК составляет 6%. Одним из наиболее важных факторов, обратившим на себя внимание исследователей, является очень низкий коэффициент распределения кровь/газ – 0,42, что даже ниже коэффициента закиси азота. Как и в случае с севофлюраном, такое низкое значение предполагает очень быструю абсорбцию препарата из легких с таким же быстрым последующим выведением.

Хотя МАК десфлюрана дотаточно высок, тем не менее анестетическая мощность его достаточна для для использования с высокими (до 80%) концентрациями кислорода.

В настоящее время десфлюран считается самым стойким из используемых летучих анестетиков при взаимодействии с адсорбентом. Это достаточно важно, так как в силу своей высокой стоимости десфлюран применяется исключительно для низкопоточной анестезии по закрытому контуру.

Влияние препарата на сердечно-сосудистую систему сходно с другими летучими анестетиками, в особенности – с изофлюраном. Наблюдается дозо-зависимое снижение артериального давления, миокард при этом не сенситизируется к катехоламинам.

Десфлюран также вызывает дозо-зависимое снижение сопротивления церебральных сосудов с очень небольшим увеличением церебрального кровотока (а соответственно – внутричерепного давления). В концентрации до 1,5 МАК. При этом активность ЭЭГ снижается как и при использовании изофлюрана.

Как уже упоминалось, десфлюран является крайне устойчивой молекулой. Так например, при использовании десфлюрана 1 МАК/час уровень ионов фтора плазмы не превышал значений, полученных через неделю после прекращения наркоза. Количество препарата, подвергающееся биотрансформации – 0, 02%. Ферментоиндюсеры и ингибиторы не влияют на метаболизм десфлюрана. В эксперименте даже после очень длительного использования десфлюрана. Аналогичные результаты были получены при повторных и многократных наркозах.

Десфлюран обладает довольно неприятным запахом и вызывает раздражение дыхательных путей (кашель, задержка дыхания). При вводном ингаляционном наркозе десфлюраном у 60% больных развивается кашель и ларингоспазм. Следует отметить, что бронхоспазм при этом не был отмечен ни в одном случае. Собствественно, препарат не применяется для ингаляционного вводного наркоза. Раздражение верхних дыхательных путей приводит еще к одному нежелательному эффекту : у небольшого количества больных (1 – 2%) резкое изменение вдыхаемой концентрации десфлюрана больше чем на 1 МАК (то есть 6%) вызывает стимуляцию симпатической нервной системы как результат стимуляции верхних дыхательных путей. Клинически это проявляется в виде тахикардии, повышении артериального давления. Хотя такой эпизод как правило кратковременен (до 3 – 5 минут), тем не менее у больных с нарушениями сердечно-сосудистой системы даже такой кратковременный эпизод может привести к нежелательным последствиям. Поэтому хотя десфлюран и не противопоказан для больных с ИБС, все же рекомендуется применять его в подобных случаях с осторожностью.

 

Литература

  1. Burnell R. et al "Biodegradation and organ toxicity of new volatile anesthetics" Current Opinion in Anaesthesiology, 1993, 6:644-647
  2. Kharash ED "Biotransformation of sevoflurane" Anesthesia – Analgesia 1995, Dec 81 (6 suppl) s27 – 38
  3. Kazuyuki I et al "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of new volatile anesthetics" Current Opinion in Anaesthesiology 1993, 6:639-643
  4. Ewart I.A. et al "Volatile anaesthetics : recent developments" Current Anaesthesia and Critical Care, 1991, 2, 243 – 250
  5. Young C.J. "Inhalational anaesthetics : desflurane and sevoflurane" J. Clin. Anesth. 1995, Nov 7(7), 564 –577
  6. Calvey N.T., Williams N.E. "Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists" Blackwell Scientific Publications, 1991
  7. Miller R.D. "Anesthesia", Churchill Livingstone, 1990

Рекомендации DAS

На нашем сайте выложен перевод рекомендаций Общества по проблемам трудных дыхательных путей, которые касаются вопросов ведения трудной интубации трахеи. Настоятельно рекомендуем для ознакомления.

Приглашаем к сотрудничеству

Русский Анестезиологический Сервер приглашает к взаимовыгодному сотрудничеству:

  • Кафедры анестезиологии-реаниматологии медицинских ВУЗов
  • Учреждения практического здравоохранения
  • Практикующих врачей, преподавателей, студентов

Область сотрудничества: публикация статей, методических материалов и книг; размещение объявлений на портале; участие в проведении научных исследований и многое другое.

Контакты »



Рассылка новостей сервера

Вы можете подписаться на рассылку новостей нашего сайта здесь. В рассылку включены новости сервера, а также новые материалы, публикуемые на сайте

По всем интересующим вопросам вы можете связаться с администрацией сайта посредством электронной почты admin@rusanesth.com или с помощью формы обратной связи на странице Контакты.


Поиск по сайту


Также для поиска информации на сайте вы можете воспользоваться картой сайта.