Анестезия и мозг - на что и как мы влияем?

А. Богданов, FRCA

Из жалобы (вместо эпиграфа): " Мой отец  73 года до операции был способен жить и функционировать вполне независимо, выполняя свои ежедневные обязанности по дому, готовил пищу, убирал дом и так далее. После операции по поводу перелома шейки бедра его состояние значительно ухудшилось, он стал забывчив, рассеян, не способен коцентрировать внимание на повседневных задачах. В результате он фактически не способен выполнять повседневные фукнции самостоятельно. Семья полагает, что это результат наркоза!"

Эта жалоба заствила меня задуматься - каковы все-таки последствия современного наркоза для головного мозга наших пациентов? Мы уже давно автоматически полагаем, что наркоз безопасен (речь, разумеется, не идет об осложнениях - мы говорим именно о совершенно  беспроблемном наркозе не кетамином, а современными препаратами).

Оказалось, тема не такая уж определенная и изученная и Интернет на уровне обывателя предоставляет довольно большое количество всякого рода фактов и мнений, достаточно показательно иллюстрирующих  пагубное влияние анестезии на мозг. Правда, при ближайшем рассмотрении выясняется, что в основном муссируются одни и те же несколько случаев, в основном бытового изложения (мой родственник был вполне хорош, а вот теперь ...)

Меня такая ситуация заинтересовала и я постарался найти информацию более научного характера на тему - анестезия и ее взаимодействие/влияние на головной мозг человека.

Результаты представляю вашему вниманию.

Статья от   G.M. Woerlee " Anesthesia causes personality changes and even dementis" http://www.anesthesiaweb.org/dementia.php. Автор в прошлом анестезиолог, теперь ставший популяризатором некоторых спорных вопросов анестезиологической практики. Тем не менее его  статья на данную тему представляет несомненный интерес, поскольку в очень упрощенной форме систематизирует вопросы послеоперационного нарушения когнитивной функции мозга (PostOperative Cognitive Disorder - POCD) и имеющиеся простые данные на эту тему.

Типичные жалобы страдающего этим состоянием заключаются в :

  • Легкой утомляемости
  • Неспособности к концентрации. Например, таким больным трудно читать книгу или газету
  • Нарушения памяти, особенно относительно недавно произошедших событий
  • Снижение арфиметических способностей

Автор приводит таблицу частоты встречаемости данного синдрома (по Hanning 2005, Monk 2008)

Возрастная группа/операция

1 неделя после операиции %

3 месяца после операции %

18-39 лет

Крупные операции

До 36,6%

До 5.7%

40-59 лет

Крупные операции

4.8 -30.4%

5.1 - 7.8%

Старше 60 лет

Крупные операции

4.2 - 41.4%

6.1 - 7.3%

Старше 60 лет

Малые операции

6.8 - 8.7%

6.6 - 7.3%

 

Суммируя имеющиеся в настоящее время достаточно ничтожные и в большей степени описательные факты, касающиеся POCD, можно говорить о следующем:

  • POCD в равной степени вероятности может возникать как после операции под наркозом, так и под местной (региональной) анестезией
  • Чаще встречается после больших, нежели после малых операций
  • Наиболее часто - после кардиохирургических вмешательств (АИК?)
  • Более вероятно возникновение POCD у пожилых больных, принимающих высокие дозы алкоголя.
  • Чем выше  ASA, тем более вероятно возниконовение POCD
  • Чем ниже общеобразовательный уровень, тем выше вероятность возникновения POCD
  • Предшествующий инсульт (даже в случае полного выздоровления) увеличивает вероятность возникновения POCD
  • Вероятность возникновения POCD повышена даже в очень ранних стадиях болезни Альцгеймера (до появления клиническких признаков ее)
  • Послеоперационный делирий и POCD более вероятны у больных с анамнезом делирия после предыдущих операций

В качестве причин возниновения POCD (на общепознавательном уровне) можно назвать:

  • Остаточный эффект препаратов для анестезии
  • Метаболический эффект операции
  • Уже имеющаяся аномальная функция ГМ
  • Гипервентиляция, вызывающая нарушения функции префронтальных зон ГМ
  • Постравматический дистресс синдром

M. Wang et all "Adverce effects of inhalational anaesthetics on the developing brain"

Medical Gas Research,  2014, 4:2

Хороший и трезвый обзор, посвященный вопросам влияния летучих анестетиков на развивающийся головной мозг.

Авторы приводят многочисленные ссылки на работы, указывающие, что даже однократное воздействие комбинации таких обычных в применении препаратаов как мидазолам - закись азота - изофлюран сопровождается нейроапоптозом клеток разввивающегося мозга, особенно в период синаптогенеза. Работы были проведены на животных, тем не менее в 2007 году FDA организовало встречу с обсуждением вопроса: имеется ли необходимость в изменении практики педиатрической анестезии?

В настоящее время идут два больших исследования - Pediatric Anesthesia NeuroDevelopment Assessment, которое рассматривает влияние однократного наркоза в возрасте до трех лет по срваниению в контрольной группой без оного; и второе исследование GAS - сравнение наркоза и спинальной анестезии по поводу грыжесечения у новорожденных. В связи со спецификой такого рода исследований ожидать весомых результатов приходится только через несколько лет.

Тем не менее имеется большое количество работ, рассматривающих влияние отдельных летучих анестетиков и их комбинаций на развивающийся мозг животных.

До настоящего времени было проведено очень небольшое количество обсервационных исследований у человека, и что важно - результаты очень трудно интерпретировать, так как зачастую они противоречат друг другу.

Однако факт влияние анестетиков (Anesthesia-induced developmental neurotoxicity  или AIDN) в настоящее время не вызывает сомнений хотя бы только на уровне экспериментальных исследований.

Имеется ряд он-лайн публикаций, больше носящих познавательный характер, но тем не менее представляющих интерес в данной теме.

K. Kreeger из университета Пенсильвании на сайте этого университета вывесил результаты и комментарии к работе групы под руководством R. Eckenhoff et al, рассматривавших влияние анестезии и - это важно - операции как таковой - на функционирование ГМ у экспериментальных животных  с геномом болезни Альцгеймера. Собственно говоря, тема работы может быть экстраполирована как изучение влияния наркоза и хирургической травмы на проявление симптомов болезни Альцгеймера у мышей, генетически склонных к этому заболевания. Необходимость такого рода исследования была продиктована тем, что более ранние исследования показали связь операции-наркоза с ухудшением-обострением этой болезни. Причиной такого рода ухудшения были названы воспалительные изменения в ГМ пациентов, однако причиной таких изменений может быть как наркоз, так и сама операция. Результаты данной работы (с известными ограничениями ) позволяют утверждать, что сам по себе наркоз не является тем триггером, вызывающим воспалительные изменения в ГМ экспериментальных животных.

A.E. Hudson et al ("Are anaesthetics toxic to brain?" BJA 2011; 107(1):30-37) задались вопросом - токсичны ли применяемые анестетики для мозга? Авторы рассмотрели механизмы воздействия разного рода анестетиков на рецепторы ГМ. Мне показались интересными  следующие рассуждения.

Влияние анестезии на развивающийся мозг

По крайней мере, при некоторых отдельных условиях отмечены факты вызывания анестетиками апоптоза неонатальных нейронов ГМ. Было высказано предположение, что состояние анестезии сопровождается подавлением спонтанной нейрональной активности, что может вести к снижению секреции нейротрофических факторов  в развивающемся ГМ. Если такого рода подавление активности наблюдается во время критических периодов развития ГМ, то эти фармакологически "отключенные" нейроны могут быть "за ненужностью" устранены организмом путем развития апоптоза.

Однако эксперименты на крысах позволяют подозревать, что апоптоз может быть следствием скорее нейротоксичности, нежели отсутствия трофических факторов.

Для появления нейротоксичных эффектов на уровне ГМ воздействие анестетика должно происходить в критические периоды нейрогенеза и синаптогенеза. Иными словами тогда, когда идет образование и расширение нейронных "локальных сетей".

К сожалению, имеющиеся в настоящее время данные как экспериментальных, так и обсервационных (на человеке) работ страдают пртиворечивостью полученных данных, а зачастую - невозможностью экстраполировать данные одной группы на другие.

 

Стареющий мозг и анестезия

Больные пожилого возраста более склонны к развитию POCD в послеоперационном периоде.  И хотя краткосрочные нарушения когнитивной функции приписывают многочисленным сопутствующим заболеваниям в пожилом возрасте, самым главным фактором риска для развития POCD называют пожилой возраст.

С возрастом скорость нейрогенеза и синаптогенеза снижается, отмечается снижение общего числа нейронов, потенциально накапливается значительное количество биологических промежуточных метаболитов. Все это ведет к постепенному снижению физиологического резерва мозга, повышение его чувствительности к разного рода повреждающим поздействиям. В настоящее время рассматриваются теории нарушения кальциевого гомеостаза, системной  воспалительной реакции в ответ на операционную травму, возраст-зависимое подавление функции нейро-стволовых клеток, ускорение процессов нейродегенерации.

Болезнь Альцгеймера представляет собой хронический атрофический процесс коры ГМ, отложение характерных бляшек амилоид-β-пептида и накопление нейрофибрилллярных узлов, состоящих гиперфосфорилированного тау-протеина.

Экспериментальные работы показали, что разного рода анестетики  (и гипоксия) вызывают апоптозис нейронов и накопление амилоид-β-пептида.

Тем не менее, споры продолжаются. Недавно полученные данные (Avidan et al 2009 BJA) позволяют предполагать, что частота развития и клиническое значение POCD могли быть серьезно преувеличены.

V. Bonhomme et al ("Influence of anesthesia on cerebral blood flow, cerebral metabolic rate and brain function connectivity" Current Opinion in anaesthesiology 2011, 24: 474-79) в своей работе расматривают влияние  наркоза на церебральный кровоток, метаболическую активность ГМ и - как мне кажется, самое интересное - функциональную взаимосвязь участков мозга. Речь идет о гипотетическом механизме развития состояния нарокоза и потери сознания. В первую очередь речь идет о таламусе, который, как полагают, выполняет роль своеборазного переключателя-распределителя для информации поступающей внизу и затем отображающейся (в виде состояния сознания) в коре ГМ. С увеличением концентрации анестетика отмечается снижение уровня активности функциональной взаимосвязи между таламусом и корой, в то время как взаимосвязь более низких отделов ГМ с таламусом сохраняется, хотя и измененном виде. Это сопровождается неспособностью ГМ генерировать и интегрировать информацию, в то время как сенсорная информация все еще перерабатывается с более низким уровнем сложности.

L. Sun ("Early childhood general anaesthesia exposure and neurocognitive development" BJA 105 (51) ;i61-i68 (2010) опубликовал статью на тему "Влияние анестезии на нейрокогнитивное развитие детей". Статья является своего рода приквелом к большому исследованию, проводимому автором - PANDA (paediatric  anaesthesia and neurodevelopment assessment). Результатов работы придется ждать довольно долго в силу специфики изучаемого предмета. А пока авторы исследования опубликовали небольшой, но достаточно серьезный обзор имеющихся фактов и теорий на тему.

Нового ничего пока нет, как и ожидалось, но интересны приведенные клинические данные на тему. Напомню, что в основном проблема пока изучается на уровне экпериментальном, что и понятно.

Авторы привели данные когортных исследований, имеющихся в настоящее время. Я приведу только результаты, без указания источников (они есть в оригинале статьи).

Не отмечено разницы в нейрокогнитивном развитии детей, рожденных кесаревым сечением под наркозом , с применением спинальной анестезии или спонтанным  вагинальным родоразрешением безо всякой анестезии.

Дети в возрасте до 4 лет, перенесшие несколько наркозов, показывают более высокую частоту проблем с обучением (математики, чтение и так далее). Несколько наркозов в раннем возрасте  - не связаны ли проблемы с обучением с проблемами со здоровьем?

Проведен контроль детей, у которых было проведено грыжесечение под наркозом в епрвые три года жизни по сравнению с детьми, у которых грыжесечения не было (видимо, не было и грыжи?). В первой группе частота развития проблем с обучением была выше по сравнению с контролем. Вопрос - не врожденные ли факторы играют роль?

Вопросы поведения у детей до года, перенесших опреацию в первые несколько лет по поводу урологическим проблем. В группе перенесших операцию (под наркозом) отмечен более высокий риск проблемного поведения. Опять вопрос - это влияние анестезии? Влияние заболевания? Окружения и воспитания?

Работа из Нидерландов, проведенная на монозиготных близнецах, показала, что с одной стороны близнецы, подвергшиеся наркозу в первые три года жизни имели тенденцию в более низким показателям в учебе. Однако разницы между близнецами в более позднем возрасте не нашли.

Авторы работы честно заявляют, что ни одно исследования в клинической практике не позволяет сделать окончательные или весомые выводы и каждое исследование подвержено критике. Так что будем ждать результатов исследования самих авторов. А тем временем и в США, и в Англии были опубликованы документы, в которых говорится, что оснований для изменения применяемой в настоящее время политики в подходе к детской анестезии и хирургии нет.

 

S. Chiao et al ("A double-edged sword - volatile anesthetics  effect on a neonatal brain" Brain Sci 2014, 4, 273-294 опубликовали обширную работу на тему влияния летучих анестетиков на ГМ в неонатальном периоде. Работа большая и интересная. Приведу наиболее заинтересовавшие меня разделы.

Вопросы развития ГМ: быстрое развитие и созревание  ЦНС у человека начинается во внутриматочном периоде и продолжается в первые два-три года жизни. В течение этого периода ГМ особенно чувствителен ко всякого рода раздражителям - факторы окружающей стреды, фармацевтические препараты, гипоксия, гипогликемия и, возможно, анестезия. В процессе созревания нейроны устанавливают контакты друг с другом и образуют сложные нейронные сети. Жизнь начинается с избытком нейронов, лишнее количество которых убирается при помощи апоптоза  (программированная смерть клетки). Этот процесс находится под влиянием двух механизмов - внутреннего (митохондриального) и внешнего (активция рецепторов смерти).

Видно для придания еще большей запутанности изучаемому вопросу, авторы рассматривают вопросы нейропротекции летучих анестетиков (если кто помнит такого рода исследования).

В течение нескольких десятилетий признавали, что летучие анестетики могут иметь нейропротективные свойства при ишемии мозга. Причем это действие реализуется при применении анестетика до, во время и после ишемического фактора. Однако следует отметить, что приведенные данные получены в основном на взрослых экпериментальных животных. Данных по детскому населению в настоящее время не имеется.

Что же касается нейротоксичности, то ситуация еще более сложная. В настоящее время имеются убедительные данные, полученные на новорожденных животных, что длительная (до 6 часов) экспозиция 0.6 МАК практически всех современных летучих анестетиков привела к значительной и сходной нейродегенерации поверхностного неокортекса. Аналогичные данные были получены несколькими исследователями.

Что касается клинических данных, то данные по нейротоксичности анестетиков у человека очень и очень слабо подтвердены и изучены. Имеются указания на то, что многочисленные анестетики в очень раннем возрасте могут сопровождаться нарушениями обучаемости. Авторы приводят работы, которые уже обсуждались ранее  и сходятся в одном - данные крайне противоречивы, трудны к интерпретации и выводов сделать пока не позволяют.

 

Итак, к чему мы пришли?

Похоже, что для зрелого в физиологическом отношении человека наркоз не оказывает сколько нибудь значимого воздействия на ГМ. Во всяком случае никаких отдаленных последствий описано не было и не имеется никаких указаний на опасность такого эффекта.

Более сложно ситуация обстоит в очень молодом и пожилом возрастах.

Выясняется, что раннее и многочисленное использование наркоза  в раннем возрасте может (а может и нет - ответ на этот вопрос несколько нечеток и неясен) сопровождается снижением способностей к обучению. Однако вопрос остается открытым - в какое время возникают эта критическая чувтсвительность ГМ к анестетику? Более того, складывается впечатление, что не учтены многочисленные факторы, могущие оказывать влияние на развитие ребенка - общее здоровье, вопросы социальной и семейной среды и так далее.

Даже если такой эффект имеет место быть, то мне кажется, что он скорее нейрофизиологического, нежели токсического характера. А именно - в периоде синаптогенеза (а это и есть процесс обучения) под влиянием наркоза (а не конктретного анестетика) происходит нарушение или торможение образования синаптических нйеронных сетей, что в свою очередь дает организму команду на "выключение" незадействованных в этот процесс нейронов и соответственно - "ненужных). Это выключение происходит не путем некроза, а путем апоптоза - запрограммированной смерти клетки.

Даже если все это так, возникает огромное количество вопросов, ответов на которые пока нет. А именно -  известен факт, что количество нейронов у ребенка , так сказать, имеется с избытком и функционально исчезновение относительно небольшого количества их не должно оказывать никакого серьезного влияния на развитие ребенка. То есть важен не столько апоптоз клеток, сколько нарушение их  коммуникации - нейронных сетей. Однако можно ли повлиять на скорейшее развитие новых сетей? У кого и каким образом?

Другими словами, даже если изначальный постулат реально присутствует в клинической практике (в чем имеется много сомнений), неотвеченных вопросов очень много. Будем ждать результатов вышеуказанных исследований (GAS, PANDA) и возможно они прольют немного больше света на  проблему.

В пожилом возрасте ситуация с ГМ более определенна - имеющиеся возрастные инволюционные изменения ткани ГМ хорошо задокументированы. Особенно четко это ввидно у больных с болезнью Альцгеймера. Как я понимаю, в этой группе больных имеются уже хорошо установленные нйеронные сети, но в игру включается возрастное снижение количества нейронов, что в свою очередь заставляет могз перераспределять функиональную нагрузку  на еще имеющиеся нейроны. До какого-то уровня этот компенсаторнфый механизм работает и больной функционирует вполне нормально. Однако при внезапном заболевании, требующем хирургического вмешательства и наркоза, такая субкомпенсация оказывается недостаточной и появляются нарушения функционирования ГМ. Причем неясно, что играет ведущую роль - наркоз или сама хирургическая травма с последующей воспалительной реакцией.

Речь все это время шла о наркозе с использованием летучих анестетиков разного рода, но не кетамина. Как мне кажется, кетамин в вышеуказанных ситуациях может оказывать гораздо более выраженное действие на нейронные сети.

Я намеренно исключил из обсуждения все вопросы, связанные с биохимическими и молоекулярными механизмами воздействия анестетиков на ГМ. Во-первых, чтобы не усложнять картину еще более. Во-вторых - разночтений и трудностей в этой области гораздо больше, чем хотелось бы.

 

PS. Операция у реального больного из реальной жалобы,  приведенного в эпиграфе, была проведена под спинальной анестезией...


Если вам требуется фотосессия в бутово, эксклюзивно

Рекомендации DAS

На нашем сайте выложен перевод рекомендаций Общества по проблемам трудных дыхательных путей, которые касаются вопросов ведения трудной интубации трахеи. Настоятельно рекомендуем для ознакомления.

Приглашаем к сотрудничеству

Русский Анестезиологический Сервер приглашает к взаимовыгодному сотрудничеству:

  • Кафедры анестезиологии-реаниматологии медицинских ВУЗов
  • Учреждения практического здравоохранения
  • Практикующих врачей, преподавателей, студентов

Область сотрудничества: публикация статей, методических материалов и книг; размещение объявлений на портале; участие в проведении научных исследований и многое другое.

Контакты »



Рассылка новостей сервера

Вы можете подписаться на рассылку новостей нашего сайта здесь. В рассылку включены новости сервера, а также новые материалы, публикуемые на сайте

По всем интересующим вопросам вы можете связаться с администрацией сайта посредством электронной почты admin@rusanesth.com или с помощью формы обратной связи на странице Контакты.


Поиск по сайту


Также для поиска информации на сайте вы можете воспользоваться картой сайта.