Русский Анестезиологический Форум (архив)
Регистрация и общение на форуме отключены, возможно только чтение сообщений
 

Адъюванты

 
Начать новую тему   Ответить на тему    Список форумов Русский Анестезиологический Форум (архив) -> Регионарная анестезия и лечение боли
Предыдущая тема :: Следующая тема  
Автор Сообщение
Plexus



Зарегистрирован: 06.05.2005
Сообщения: 751
Откуда: Беларусь, Гомель

СообщениеДобавлено: Вт Янв 16, 2007 6:54 pm    Заголовок сообщения: Адъюванты Ответить с цитатой

В разных ветках поднимается тема клофелина и др. адъюфантов. Не захотел оффтопить, поэтому вылаживаю информацию, пылящуюся на моем компе не первый год, информацию про клофелин.


ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АЛЬФА2-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ АГОНИСТОВ ДЛЯ РЕГИОНАРНОЙ АНЕСТЕЗИИ
клинический обзор применения клонидина (клофелина) 1984-1995гг.
James C. Eisenach, M.D. Marc De Kock, M.D. Walter Klimscha, M.D.

Введение
Альфа( )2-адренергические механизмы аналгезии известны более 100 лет.
Кокаин, первый анестетик использованный для спинальной анестезии, вызывает аналгезию как местный анестетик, но еще и ингибирует обратный захват норадреналина, таким образом, аналгезия при назначении кокаина интратекально частично связана с усилением стимуляции 2-адренорецепторов норадреналином. [1]
В начале 20 века было показано, что адреналин способен вызывать спинальную аналгезию у животных, в настоящее время это объясняется стимуляцией 2-адренорецепторов. [2] [3] [4] Ветеринары использовали 2-адренергические агонисты (ксилазин, детомидин, медетомидин) для региональной аналгезии в течение многих лет, хотя опыт использования этих препаратов у людей насчитывает немногим более 10 лет. В 1984, Tamsen и Gordh, [7] протестировав нейротоксичность на животных, [6] ввели парентеральную форму 2-адренергического агониста клонидина в эпидуральное пространство двум пациентам с хроническим болевым синдромом. С тех пор была произведена полная токсикологическая оценка (влияние на кровоток спинного мозга, [8] [9] [10] интратекальное действие в поясничном и шейном отделах у овец и обезьян, [11] [12] гистологические изменения у собак, овец и кошек [11] [13] [14]) показавшая, что клонидин безопасен при спинальном введении. Большинство сообщений по аналгетическому использованию клонидина опубликовано в Европе.
Цель данного обзора - синтезировать полезный клинический опыт использования клонидина для региональной анестезии: оценить его эффективность как монопрепарата, так и в сочетании с другими у различных групп пациентов, обозначить побочные эффекты и способы их коррекции.
В обзоре публикаций по 1995г. включительно охвачено 2 116 пациентов, получавших клонидин в эпидуральное пространство, интратекально или для блока периферических нервов.
Нейроаксиальное назначение представлено одиночными или множественными болюсными введениями в период до 24 часов (1437 пациентов, 77%).
На втором месте по численности - использование постоянной инфузии до 48 часов (270 пациентов, 15%).
Продленная инфузия в эпидуральное пространство в течение 1 недели и более проводилась у 148 пациентов (8%) для лечения хронического болевого сидрома.
ЧАСТЬ I
Физиология
Аналгезия
2-адренорецепторы расположены на первичных афферентных нервных окончаниях периферических и спиномозговых нервов, в нейронах поверхностной пластинки спинного мозга, а также в нейронах нескольких ядер ствола мозга играющих роль в аналгезии, [15] что подтверждает возможность аналгетического действия на уровне периферических, спинномозговых нервов и свола мозга. Экспериментальные работы, выполненные на животных, подтверждают аналгетическое действие 2-адренергических агонистов, связанное со всеми тремя точками приложения, хотя относительная важность каждой из этих точек остается под вопросом.
2-адренорецепторы на аксонах периферических нервов фактически отсутсвуют. Клонидин производит блокаду нервого импульса лишь в больших концентрациях, воздействуя на волокна типа С. [16] [17] [18] Эта блокада может объяснять усиление действия местных анестетиков при добавлении к ним клонидина. Ряд исследований подтверждает спинальный механизм аналгезии у человека:
Во-первых, при исследованиях на добровольцах, [19] одиночное болюсное введение клонидина в эпидуральное пространство вызывало аналгезию нижних, но не верхних, конечностей, что объяснимо спинальным действием. В последующих исследованиях на добровольцах клонидин был инфузирован в эпидуральное пространство в течение 4 часов, [20] что вызывало распространение аналгезии на верхние конечности, доказывая, что более широкое вовлечение дерматомов возможно при продолжительной инфузии препарата.
Во-вторых, анализ фармакодинамики и фармококинетики также предполагает спинальный механизм аналгезии. После эпидурального введения клонидин быстро абсорбируется, при этом пик концентрации его в артериальной крови наступает через десять минут, а в венозной крови в течение 30-45 минут. Элиминация из крови происходит медленно, в сравнении с относительно короткой продолжительностью аналгезии после эпидурального введения (3-5 часов), что опровергает версию о системном действии клонидина. Корреляция между концентрацией клонидина в крови и аналгезией относительно низкая.
В отличие от концентрации в крови, существует выраженная зависимость между концентрацией клонидина в цереброспинальной жидкости и аналгезией после его эпидурального введения. Клонидин быстро и полно абсорбируется в спинальную часть цереброспинальной жидкости после введения в эпидуральное пространство, с достижением пика концентрации в течение 30-60 минут после введения. В это же время развивается близкая к максимуму аналгезия. Существует близкая связь между концентрацией клонидина в спинномозговой жидкости (СМЖ) и аналгезией [19] нижних конечностей, при этом концентрация, вызывающая 95% от максимального эффекта (EC95) равна 130 ng/ml. Это подтвержается фактом использования контролируемой пациентом аналгезии (КПА) после хирургического вмешательства: потребление обезболивающих препаратов практически равно нулю в случае, если концентрация клонидина в спинномозговой жидкости равна 130 ng/ml. [21]
Аналогично этому, продолжительность эффективной аналгезии от эпидуральной болюсной инъекции клонидина 100-900 мкг, [22] соотносится с быстрой элиминацией клонидина из СМЖ. Полная аналгезия у этих пациентов продолжается до тех пор, пока концентрация клонидина находится в пределах 97 ± 52 ng/ml .
Как и в случае с липофильными опиоидами, возможно достичь аналгезии при системном, эпидуральном и интратекальном применении клонидина. Однако клонидин способен вызывать более сильную аналгезию при нейроаксиальном назначении, что подтверждается двумя экспериментами.
В первом, сравнивалась аналгезия при разных путях введения клонидина. Было показано, что введение маленькой дозы клонидина (150 мкг) интратекально после кесарева сечения и небольших ортопедических операций вызывает аналгезию в течение 4-6 часов. При этом введение той же дозы внутримышечно или в эпидуральное пространство производит не большую аналгезию, чем плацебо. [23] [24] При сравнении эпидурального и внутривенного путей введения больших доз клонидина было показано, что эпидуральный путь вызывает лучшую аналгезию и на 50% снижает потребность в последующем назначении морфина. [25] Это в очередной раз подтверждает спинальную точку приложения действия клонидина.
Во втором исследовании пациенты сами титровали количество препарата до достижения одной степени обезболивания (КПА). При этом сравнивалась эффективность препаратов при разных способах введения. Было доказано, что фентанил одинаково эффективен при назначении в эпидуральное пространство и внутривенно, в то время как гидроморфон приблизительно в два раза эффективнее при назначении в эпидуральное пространство. [26] [27] Используя эту методику, Bernard и соавторы [28] недавно продемонстрировали, что клонидин также в два раза эффетивнее при эпидуральном введении, чем при внутривенном.
Клонидин вызывает аналгезию, взаимодействуя с 2-адренорецепторами. Это доказывается частичной реверсией аналгезии и седации от эпидурального введения клонидина при использовании 2-адренергического антагониста йохимбина (yohimbine). Хотя при этом не происходит реверсии эффектов клонидина в отношении АД и ЧСС. [29]
У животных интратекальное введение 2-адренергических агонистов вызывает аналгезию отчасти в следствие спинального холинергического действия. [30] [31] Два исследования наводят на предположение, что такой же механизм имеет место и у людей.
Во-первых, эпидуральное введение клонидина, как болюсное [19] , так и при контролируемой инфузии, [20] повышает концентрацию ацетилхолина в СМЖ. Эксперименты на животных продемонстрировали, что это повышение является следствием выхода ацетилхолина в дорзальных, но не вентральных рогах спинного мозга. [32]
Во вторых, аналгезия при эпидуральном введении клонидина усиливается интратекальным введением ингибитора холинэстеразы неостигмина. [33] Несмотря на то, что это взаимодействие у людей является лишь добавочным, по сравнению с серьезным синергизмом, наблюдаемым у животных, этот факт подтверждает участие холинэргических механизмов при спинальной аналгезии клонидином.
Клонидин усиливает как сенсорный, так и моторный блок, развивающийся при введении местного анестетика как в эпидуральное пространство, так и при блокаде периферических нервов. Были предложены три возможных механизма этого взаимодействия.
Во-первых, клонидин блокирует передачу по волокным типа С и A дельта, [17] увеличивает проницаемость для калия [34] в изолированных нейронах in vitro и усиливает блок проведения местными анестетиками. [16] Так как системная фармакокинетика не играет никакой роли в этих экспериментах in vitro, эти данные подтверждают прямое влияние клонидина на нервную передачу в высоких концентрациях при локальном воздействи.
Во-вторых, клонидин может вызывать местную вазоконстрикцию, таким образом снижая абсорбцию в сосуды местного анестетика, окружающего нервные ткани. И все же, несмотря на то, что клонидин и другие 2-адренергические агонисты способны вызывать вазоконстрикцию в высоких концентрациях, существует мало фактов, подтвержающих, что они делают это в тех концентрациях, которые используются в клинике. Например, концентрация лидокаина в плазме при эпидуральной анестезии одинакова при использовании его с клонидином или без него. [35] Напротив, при комбинации лидокаина с адреналином для эпидурального введения, системная абсорбция лидокаина снижается, что доказывается снижением концентрации препарата в крови. [35]
И, наконец, стало очевидным, что аналгетики, при системном назначении или в комбинации с местными анестетиками, усиливают периферическую или спинальную блокаду. Например, внутривенное, так и интратекальное введение фентанила, усливает интратекальную анестезию лидокаином. [36] [37] То же самое наблюдается при назначении клонидина. [38] [39]
2-адренергические агонисты также усиливают аналгезию при интратекальном назначении опиоидов. У животных это взаимодействие происходит на уровне как пре- так и постсинаптических афферентов спинного мозга. Существует четкий синергизм при назначении обоих препаратов инратекально. [12] [40] [41] Напротив, при эпидуральном болюсном введении клонидина и фентанила они лишь незначительно или средне усиливают действие друг друга у людей. [42] Тем не меннее, дозы каждого компонента могут быть снижены более чем на 60% при эпидуральном введении клонидина и фентанила для послеоперационнго обезболивания. Тип взамодействия между клонидином и опиоидами при интратекальном введении еще не определен количественно.
Выводы
Физиологические исследования подтверждают спинальный механизм действиия 2-адренергических агонистов, а также мультифакторный механизм усиления действия местных анестетиков. Исследование фармакокинетики подтвержает, что EC95 для клонидина в СМЖ равно 130 ng/ml. Опиоиды и неостигмин усиливают аналгетическое действие 2-адренергических агонистов при спинальном введении и, вероятно, использование комбинации препаратов из всех этих трех групп, может драматическим образом снизить необходимые дозы каждого из них.
Гемодинамические эффекты
Так как системная асорбция клонидина и других липофильных 2-адренергических агонистов после спинального введения является быстрой и полной, их гемодинамические эффекты являются следствием действия как на центральные, так и на периферические отделы нервной системы.
Клонидин, при назначении нейроаксиально или системно изменяет кровяное давление сложным образом, так как противоположно воздействует на разные структуры.[43] [44] В ядрах tractus solitarius и locus coeruleus ствола мозга, активация 2-адренорецепторов клонидином снижает симпатическую стимуляцию. В дополнении к этому, клонидин является не только чистым 2/1-адренергическим агонистом, но он также активирует неадреэргические имидазолиновые рецепторы в латеральных ретикулярных ядрах, вызывая таким образом гипотензию и антиаритмогенный эффект. [45] [46]
После системного или эпидурального назначения клонидина более типично снижние артериального давления у пациентов с гипертензией, чем у пациентов с нормотензией [22]. Это, вероятно, отражает повышенный тонус симпатической нервной системы у пациентров с хроничской гипертензией.
На периферии активация пресинаптических 2-адренорецепторов снижает выход норадреналина из симпатических окончаний, что вызывает вазодилатацию и отрицательное хронотропное действие. Эти эффекты на уровне ствола мозга и периферических рецепторов уравновешиваются прямой периферической вазоконстрикцией, наступающей в результате воздействия циркулирующего 2/1-адренергического агониста клонидина. [47] В результате, зависимость эффекта от дозы для клонидина при нейроаксиальном или системном применении имеет U-образную форму: периферическая вазоконстрикция как результат действия циркулирующего препарата в высоких дозах противодействующие центральному симпатолизису.
В дополнении к воздействию на ствол мозга и периферические отделы нервной системы, нейроаксиальное введение клонидина прямым образом ингибирует симпатические преганглионарные нейроны спинного мозга. [48] В результате, степень вызванной клонидином гипотензии зависит от уровня введения клонидина: в нижнегрудном или поясничном отделах не наблюдается гемодинамических побочных эффектов по сравнению с внутривенным введением. [25] Напротив, более глубокая гипотензия наблюдается при эпидуральном введении клонидина на средне- или верхнегрудном уровне , [49] [50] что вероятно отражает рострокаудальный градиент норадренэргической иннервации симпатических преганглионарных нейронов. [51] Прямое угнетение симпатических преганглионарных нейронов на уровне верхних грудных дерматомов, иннервирующих сердце, может в большей степени снизить нормальное артриальное давление, чем угнетение симпатических преганглионарных нейронов где бы то ни было.
Воздействие 2-адренергических агонистов на миокард является сложным.
Клонидин снижает частоту сердечных сокращений частично в следствие ингибирования действия норадреналина на уровне пресинапса и вагомиметического эффекта. Несмотря на то, что клонидин угнетает проведение в атриовентрикулярном узле, тяжелые брадиаритмии явяются редкими при хроническом его использовании. [52] Снижая постнагрузку, клонидин может повышать сердечный выброс у одних пациентов (в том числе и с сердечной недостаточностью), в то время как у других пациентов сердечный выброс может снижаться, как результат снижения ЧСС. [53] Клонидин может снижать потребность миокарда в кислороде, что доказывается уменшением зоны инфаркта при его назначении пациентам в острой фазе. [54]
Гемодинамические эффекты после однократного нейроаксиального или системного назначения клонидина появляются в течение 30 минут, достигают максимума в течение 1-2 часов и продолжаются 6-8 часов.
Сочетание 2-адренергического агониста с нейроаксиальным введением местного анестетика может усилить степень симпатолизиса и гипотонии. Однако, в клинических исследованиях, сравнивающих применение только местных анестетиков и в сочетании их с клонидином, нечасто наблюдалось значительное снижение артериального давления и ЧСС в группе пациентов получавших комбинацацию препаратов. Клонидин в небольшой степени или совсем не изменяет ответ организма на вазоконстрикторы и атропин, которые могут назначаться для лечения гипотензии и брадикардии при нейроаксиальной анестезии. [55] [56] [57] [58]
Предварительное назначение клонидина животным отсрочивало токсические эффекты на ЦНС и ССС при передозировке бупивакаина. При этом, не происходило углубления гипотензии. [59] Лечение  2-адренэргическими агонистами при передозировке бупивакаина вызывало улучшение электрофизиологических параметров желудочков сердца у собак. [60] Это не подразумевает, что следует лечить передозировку бупивакаина клонидином, но лишь подчеркивает, что если таковая произошла, клонидин вряд ли ухудшит состояние пациента.
Спинальное введение неостигмина предотвращает гипотензию вызваемую клонидином, [61] вероятно из-за вызванного ацетилхолином повышения активности преганглионарных отделов симпатической нервной системы. [62] Так как неостигмин вызывает усиление аналгетического действия клонидина, [33] эта комбинация может быть клинически полезной.
Седация
Седация, сопровождающая использование клонидина для региональной анестезии, является следствием воздействия препарата на locus coeruleus. [63] Это ядро ствола мозга участвует в регуляции разных физиологических функций, включая регуляцию сна и бодрствования, и ингибируется 2-адренергическими агонистами через G-протеиновый механизм, который вызывает ингибирование аденилатциклазы. [63]
Седация после эпидурального введения клонидина, вероятно, отражает его абсорбцию в сосудистое русло и последующее распределение к высшим центрам. Хотя логично было бы предположить, что краниальная миграция клонидина в СМЖ может приводить к отсроченной седации, но таковая не наблюдалась, также как и отсроченная гипотензия.
Более выраженную депрессию ЭЭГ-картины мозговой активности при анестезии энфлюраном/N2 O у пациентов получавших клонидин эпидурально, в сравнении с теми, кто получал его внутривенно, [64] можно рассматривать как проявление более глубокой седации. Однако этот факт более вероятно отражает снижение болевой афферентной импульсации, которая поступает к мозгу в результате региональной блокады.
Седация при эпидуральном введении клонидина может быть следствием его 2-адренергического действия, что доказывается реверсией этого эффекта относительно специфическим антагонистом йохимбином (yohimbine) у больных в послеоперационном периоде. [29]
Клонидин вызывает зависимую от дозы седацию при использовании в дозах от 50 до 900 мкг, с быстрым началом действия (<20 мин.), независимо от пути введения. После эпидурального введения большой дозы болюсно (700 мкг), наблюдается выраженная седация в течение 4-6 часов. Во многих случаях седация является желательной, и в нескольких исследованиях было продемонстрировано, что потребность в других седативных и анксиолитических препаратах снижается, если клонидин применялся во время операции.
При использовании продолжительной инфузии клонидина в эпидуральное пространство со скоростью 40 мкг/час, происходит не большая седация, чем при назначении в эпидуральное пространство плацебо в сочетании с внутривенным морфином, методом контролируемой пациентом аналгезии (КПА) для лечения послеоперационной боли. [21] [65] Также не наблюдается большая седатация при эпидуральном введении клонидина со скоростью 30 мкг в час в сравнении с эпидуральным введением плацебо в сочетании с эпидуральным введением морфина методом КПА при лечении раковой боли. [66]
Дыхательная депрессия
Несмотря на то, что есть факты, свидетельствующие о существовании норадренергического механизма опиоидной дыхательной депрессии, &#61537;2-адренэргические агонисты сами по себе не вызывают глубокого угнетения дыхания, даже при массивной передозировке [67] и не потенцируют дыхательную недостаточность, вызванную опиоидами. [68] [69]
Некоторые исследования показывают более выраженную дыхательную депрессию при эпидуральном назначении клонидина в сравнении с системным. Однако отсутствие контрольных групп при проведении этих исследований, ставит под сомнение их результаты.[70] [71] Исследования, проведенные на добровольцах, не продемонстрировали какого-либо важного влияния клонидина при эпидуральном введении на регуляцию дыхания. [19] Однако, рассматривая влияние клонидина на дыхание, нужно иметь в виду, что препараты, действующие на ЦНС и вызывающие снижение боли, тревоги и седатацию, почти всегда вызывают некоторое снижение альвеоляроной вентиляции.
Поэтому, снижая боль, клонидин может демаскировать дыхательную депрессию, вызванную другими препаратами используемыми одновременно с клонидином.
Единичные описания случаев перемежающейся обструкции верхних дыхательных путей, сопровождающихся транзиторной десатурацией гемоглобина артериальной крови при глубокой седации клонидином, показывают, что проведение пульсоксиметрии показано в период от 30 минут до 2 часов при болюсном введении больших доз. Было проведено два исследования на добровольцах для выяснения потенцирования &#61537;2-агонистами дыхательной депрессии, вызванной опиоидами. Абсолютно никакого потенцирования этого эффекта не было обнаружено. [68] [72] Как будет отмечено дальше, снижение насыщения кислородом артериальной крови с меньшей вероятностью произойдет при эпидуральном введении комбинации клонидина с опиоидом, в сравнении с чистыми опиоидами.
Гормональные эффекты
Клонидин является мощным симпатолитическим агентом. В стрессовых ситуациях он снижает, но не подавляет совсем нейрогормональную секрецию норадреналина, адреналина, адренокортикотропного гормона, кортизола, вторичную к симпатоадреналовой гиперактивации. [73] [74] &#61537;2-адренергические агонисты вызывают усиление выброса гормона роста, но этот эффект является кратковременным. [75] Они также вызывают снижение выброса инсулина, воздействуя на клетки островков Лангерганца. Хотя этот эффект незначителен и клинически не значим. [22]
Перевод - Барчугов М.А., ординатор отделения анестезии и интенсивной терапии РПЦ barchugov@karelia.ru
Anesthesiology
Volume 85 • Number 3 • September 1996
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АЛЬФА2-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ АГОНИСТОВ ДЛЯ РЕГИОНАРНОЙ АНЕСТЕЗИИ
клинический обзор применения клонидина (клофелина) 1984-1995гг.
James C. Eisenach, M.D. Marc De Kock, M.D. Walter Klimscha, M.D.
Эпидуральное введение клонидина
Наиболее широко клонидин используется для эпидурального введения Ниже приведен обзор литературы по применению клонидина для лечения хронической боли, интра- и постоперационной боли, в акушерстве и педиатрии. Приводятся рекомендации по эпидуральному использованию клонидина.
Хроническая боль (240 пациентов, 211 получали клонидин) Существует несколько причин для эпидурального использования клонидина у пациентов с хронической болью:
• во избежание использования опиоидов, по причине боязни возникновения зависимости у пациентов без злокачественных опухолей или когда терапия опиоидами вызывает побочные эффекты, ограничивающие терапию;
• толерантность к опиоидам, а также при болевых синдромах плохо поддающихся лечению опиоидами;
• специфические показания для лечения нейропатической и симпаталгической боли.
Боль при раке (123 пациента, 94 получали клонидин). [66] [76] [77] [78] [79] [80]
Эпидуральное использование клонидина показано при трудно купируемой боли, что послужило причиной одобрения его использования в США. В основном исследовании, которое сформулировало это показание, [66] исследовались 85 пациентов с тяжелой раковой болью нечувствительной к максимально переносимым дозам опиоидов, вводимых перорально или в эпиуральное пространство. В данном рандомизированном, двойном, слепом, мультицентровом исследовании одни пациенты получали клонидин в эпидуральное пространство в дозе 30 мкг/час, а другие плацебо. Все пациенты получали морфин в эпидуральное пространство методом КПА. Успех определялся либо по снижению дозы эпидурального морфина, либо по визуальной аналоговой шкале боли. Успеха более часто достигали у пациентов получавших клонидин (45%), по сравнению с получавшими плацебо (21%). Средние оценки по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) боли были ниже у пациентов получавших клонидин. Клонидин был особенно эффективен у пациентов с нейропатической болью (всего 36 пациентов, 56% успех при использовании клонидина против 6% плацебо). По завершению двухнедельного слепого иследования, пациентам была предоставлена возможность получать клонидин открыто. 35 пациентов получали клонидин в среднем 8 недель (1-94 недель) до их смерти.
Пять неконтролируемых исследований на 38 пациентах с плохокупируемой болью подтверждают результаты этого исследования. [76] [77] [78] [79] [80] Например, эпидуральное болюсное введение клонидина (100-900 мкг) пациентам больным раком вызывало зависимую от дозы аналгезию. А продолжительная инфузия препарата в эпидуральное пространство в дозах 12.5-70 мкг в час в течение 94 недель вызвала стойкую аналгезию в течение всего периода инфузии. [77] Только у одного из 38 пациентов эпидуральное введение клонидина было неэффективным.[80]
Хотя большая часть пациентов в двойных слепых исследованиях отмечали побочные эффекты, не было выявлено различий в частоте их возникновения при использовании клонидина и плацебо. [66] Клонидин вызывал снижение артериального давления в 10-20%, но гипотензия явилась причиной отмены препарата менее чем в 10% случаев. Хотя седация отмечалась вначале применения клонидина, ее выраженность затем снижалась. А в двухнедельных исследованиях не было отмечено разницы в выраженности седации при использовании клонидина и плацебо. Тошнота реже возникала у пациентов получавших клонидин совместно с морфином, чем у тех, которые получали плацебо и морфин. Эти наблюдения, касающиеся умеренной гипотензии и транзиторной седации подтверждаются результатами неконтролируемых исследований.
Хроническая нераковая боль (всего 128 пациентов, 117 получали клонидин) [7] [50] [81] - [88]
Было проведено немного контролируемых исследований изучавших эпидуральное использование клонидина для лечения хронической нераковой боли. Все они, за исключением одного, исследовали применение небольших болюсных доз (25-150 мкг). Glynn и соавторы [85] провели рандомизированное, двойное, слепое исследование с целью сравнения эффективности эпидурального применения 150 мкг клонидина с эпидуральным применением 5 мг морфина у пациентов с хронической болью внизу спины или арахноидитом. Клонидин облегчил боль в 16 из 20 случаев, был более эффективен и вызывал меньше побочных эффектов, чем морфин. Эти результаты были подтверждены открытыми исследованиями на 25 пациентах с деафферентационными болями после спинномозговой травмы и 20 пациентах с хроническими болями в спине. Это открытое исследование, однако, должно рассматриваться с осторожностью, потому что этой группе не удалось продемонстрировать эффективность эпидурального введения клонидина при двойном слепом исследовании среди тех же пациентов с болью в спине, которые показали аналгезию от клонидина в предыдущем открытом исследовании. Также Taniguchi et al. сообщили об отличном облегчении боли при торакальном эпидуральном введении сверхмалых доз (25-75мкг) клонидина у 10 пациентов с постгерпетической невралгией. Это либо отражает уникальную чувствительность этого болевого синдрома к клонидину, либо это артефакт открытого исследования, ожидающий дальнейшей проверки.
Очевидно, что некоторые пациенты с хроническим болевым синдромом получают облегчение после регионарного симпатолизиса. Болевой синдром определяется по классическим представлениям изменением функций нейронов на трех уровнях: чувствительность первичных афферентных окончаний к норадреналину; вовлечение в восприятие боли волокон большого диаметра задних рогов спинного мозга; повышенный исходящий поток симпатической импульсации от спинного мозга. Альфа2-адренергические агонисты могут уменьшать боль, воздействуюя на все эти три уровня: снижение высвобождения норадреналина на периферии вследствие стимуляции пресинаптических ингибурующих альфа2-адренорецпторов, ингибирование передачи болевого импульса в задних рогах спинного мозга пре- и постсинаптически, прямое ингибирование спинальных преганглионарных симпатических нейронов.
Клинические эксперименты доказывают эффективность эпидурального введения клонидина у пациентов с симпатически поддерживаемой болью. Эпидуральное введение клонидина в дозах 300 и 700 мкг вызывало аналгезию у 26 пациентов с клиническим диагнозом рефлекторной симпатической дистрофии при проведении двойного слепого исследования, контролируемого плацебо.[50] Ни седатация, ни гипотензия не были более выраженными при введении клонидина в шейном, по сравнению с поясничным отделом. Девятнадцать пациентов в этом исследовании получали продолжительную инфузию клонидина в течение 43 ± 35 дней (7-225 дней). Дозы клонидина были 32 ± 26 мкг (14-50 мкг в час). Оценка боли по ВАШ в течение открытой фазы этого исследования были значительно ниже (5.1 ± 2.6) в сравнении с исходными (7.9 ± 1.7).
Было высказано предположение, что определенные виды хронических болевых синдромов (например, фантомные боли после ампутации конечности) являются следствием пластических изменений в спинном мозге, возникающих в ответ на повреждение периферических нервов и деафферентации. Профилактическое проведение нейроаксиальной блокады может блокировать развитие такой боли. Эта гипотеза подтверждается одним маленьким рандомизированным клиническим исследованием, в котором изучались 24 пациента после ампутации нижней конечности. Они были разделены на две группы: одни не получали предоперационной эпидуральной инфузии, другие получали предоперационную эпидуральную инфузию комбинации диаморфина, бупивакаина и клонидина в течение 24 часов до и 72 часов после ампутации. [88] Частота фантомных болей в течение 1 года после ампутации составляла в контрольной группе 73% и 8% в группе пациентов, получавших эпидуральную инфузию. Относительная роль клонидина в этой прекрасной защите от фантомных болей еще ждет изучения.
Периоперационное применение у взролых, исключая акушерство (всего 1048 пациентов, 605 получали клонидин)
Большое количество исследований (29) по периоперационному применению препарата, вероятно, отражает простоту исследований в этой группе пациентов. Большинство контролируемых двойных слепых исследований демонстрирует эффективность и специфические преимущества клонидина перед другими традиционными препаратами. Эти исследования также демонстрируют отсутствие гемодинамической нестабильности при эпидуральном использовании клонидина.
Пре- и интраоперационное использование клонидина ( всего 285, 148 получали клонидин). [34] [49] [64] [71] [89] [90] [91] [92]
Систематическое применение клонидина было рекомендовано для премедикации перед операцией для обеспечения седации без дыхательной депрессии. Только в одном исследовании (Penon et al.[71]) при применении эпидуральной премедикации клонидином (300 мкг), была отмечена интенсивная в течение 60-120 минут после введения у 7 пациентов, сопровождавшаяся снижением артериального давления (на 13-25%) и ЧСС (на 10-16%). Хотя в пяти из семи случаев отмечался храп и вентиляторный ответ на ингаляцию углекислого газа был умеренно снижен, клонидин не изменял содержание углекислого газа в конечной порции выдыхаемого воздуха и сатурация оксигемоглобина оставалась более 95% у всех пациентов без кислородной поддержки.
Эпидуральное использование клонидина в качестве дополнения к общей анестезии было предметом нескольких исследований. В двойном слепом, контрлируемом плацебо исследовании, 300 мкг клонидина введенные в эпидуральное пространство на 50% снижали интраоперационную потребность во внутривенном введении фентанила и обеспечивали послеоперационную аналгезию в течение 4 часов не снижая значительно артериальное давление. [89] Хотя системное применение клонидина также снижает потребность в анестетиках, De Kock et al.[64] продемонстрировали, что клонидин в дозе 8 мкг на кг введенный эпидурально, но ни системно, повышал глубину анестезии у женщин, подвергавшихся чрезвлагалищной гистерэктомии под энфлюрановым наркозом, что подтверждалось электроэнцефалографически. Эта же группа исследователей продемонстрировала снижение интраоперационной потребности в пропофоле и альфентаниле на 50-75% при применении клонидина эпидурально в сравнении с системным применением. [25]
Клонидин пролонгирует и усиливает действие местных анестетиков без повышения частоты гипотензии в течение эпидуральной анестезии. Например, 150 мкг клонидина утраивают продолжительность анестезии бупивакаином (10 мл 0.5%) у пациентов подвергающихся операции на бедре (5.3 ± 0.9 часа против 1.8 ± 0.3 часа), не влияя на скорость наступления обезболивания. [92] Моторный и сенсорный блоки усиливаются клонидином (смотри использование в акушерстве ниже). Эпидуральное введение клонидина в дозе 150-600 мкг в сочетании с бупивакаином или лидокаином [92] [35] не снижает артериальное давление в большей степени, чем сами по себе местные анестетики. Клонидин также не снижает ответ артериального давления на введение эфедрина и вызывает седатацию, не снижая частоту дыхания и не изменяя парциальное давление кислорода и углекислого газа в артериальной крови. Клонидин вызывает аналгезию в течение времени большего, чем действие местных анестетиков. Например, клонидин, добавленный к стандартной комбинации лидокаина/бупивакаина/адреналина для обезболивания операций на анусе отдаляет потребность в последующем назначении аналгетиков (13 ± 4 часа против 7 ± 5 часа) [91]
Полсеоперационное использование (всего 763, 457 получали клонидин) [22] [23] [28] [29] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109]
В 21 исследовании, из которых 18 имели активный или плацебо контроль, изучалась эффективность и безопасность эпидурального использования клонидина в чистом виде, в сочетании с опиоидами или местными анестетиками для послеоперационного обезболивания. Примерно две трети исследованных пациентов получали одиночные или множественные болюсы, остальным проводилась продолжительная эпидуральная инфузия в течение 24-72 часов. Очевидно, что клонидин вызывает аналгезию и снижает потребность в других агентах, при этом не описывается ни одного случая серьезной гемодинамической или дыхательной депрессии в этой большой группе исследований.
Продолжительность аналгезии, определяемая как время от эпидурального болюсного введения клонидина до первой потребности в обезболивании, при эпидуральном использовании клонидина равна 2-6 часам, без увеличения ее продолжительности при превышении дозы свыше 400 мкг . Продолжительность аналгезии клонидином равна таковой для жирорастворимых опиоидов и короче продолжительности аналгезии морфином. По этой причине, для обеспечения стойко аналгезии необходима продолжительная инфузия препарата. После нагрузочной дозы 417 мкг, пациентам назначали продолжительную инфузию со скоростью 24 ± 14 мкг в час в эпидуральное пространство для достижения аналгезии после операций по поводу сколиоза. [28] Клонидин, назначенный со скоростью 25 мкг в час в эпидуральное пространство эквивалентен по силе эпидуральному введению морфина по следующей схеме: 1мг болюсно плюс 0,1 мг в час при обезболивании у пациентов подвергшихся протезированию тазобедренного суставе. [109] Большие дозы эпидурально инфузируемого клонидина (120-150 мкг в час) вызывают абсолютную аналгезию у пациентов после крупных операций на органах брюшной полости. [99]
Побочные эффекты наиболее часто наблюдаемые при эпидуральном назначении клонидина следующие: гипотония, брадикардия, седация и сухость во рту. После болюсного введения клонидина в эпидуральное пространство происходит зависимое от дозы снижение АД и снижение ЧСС на 5-20%. Из 181 пациента, получавших болюсные введения клонидина в эпидуральное пространство после неакушерских операций, только 1% получал атропин для лечения брадикардии, хотя многим проводилось внутривенная инфузия жидкости для купирования снижения АД, вазоконстрикторы не применялись ни у кого. Напротив, никто из 92 пациентов получавших продолжительную инфузию клонидина в эпидуральное пространство не получал лечение от брадикардии. Седация не характерна для продолжительной инфузии. Никто из этих пациентов не имел признаков дыхательной депрессии, что подтверждалось мониторингом частоты дыхания, пульсоксиметрией и содержанием углекислого газа в конечной порции выдыхаемого воздуха.
У животных альфа2-адренегические агонисты и опиоиды взаимодействуют синергически в отношении аналгезии при назначении интраспинально, чего не происходит при системном применении.[41] эпидуральное введение клонидина сочеталось с применением морфина, фентанила, суфентанила и буторфанола для послеоперационной аналгезии. Эпидуральное введение клонидина (150 мкг) увеличивает продолжительность аналгезии фентанилом (100 мкг) в два раза (9 часов) после операций на брюшной аорте. [103] А инфузия клонидина в эпидурально пространство со скоростью 21 мкг в час снижает потребность более чем на 45% в эпидуральной инфузии фентанила после колоректальных операций. [108] Добавление 70 мкг клонидина к 25 мкг суфентанила приводит к более длительной аналгезии (4.2 ± 3.1 часов), чем просто введение 50 мкг суфентанила. [104] У животных, спинальное назначение альфа2-адренергических агонистов взаимодействует синергически только с mu-агонистами.[110] Это объясняет отсутствие взаимного усиления действия у людей при введении в эпидуральное пространство 75 мкг клонидина с 0.5 мг буторфанола. [105]
Эпидуральное введение клонидина сочеталось с морфином в послеоперационном периоде в четырех двойных слепых контролируемых исследованиях. [102] [106] [107] [109] Одиночное болюсное введение 75 мкг клонидина не усиливало аналгезию от 3 мг морфина, введенного в эпидуральное пространство после менискэктомии.[102] В то же время большие дозы клонидина (150 и 280 мкг) усиливали аналгезию морфином (1 и 2мг, соответственно) после протезирования тазобедренного сустава [109] и панктреатэктомии. [106] Это несоответствие может отражать короткую и минимальную аналгезию от введения 75 мкг клонидина, которая прекращается к тому моменту когда морфин начнет действовать. В обоих исследованиях с применением больших доз клонидина начало эффективной аналгезии было более ранним при использовании комбинации клонидин-морфин (<30 минут), чем при использовании одного морфина (>60 минут). Так как временные характеристики действия морфина и клонидина значительно отличаются, их взаимодействие может быть более легко исследовано при родолжительной инфузии. Motsch et al.[107] продемонстрировали, что добавление инфузии клонидина со скоростью 19 мкг в час к эпидуральному введению морфина 0.25 мг в час в течение 24 часов, затем 0.17 мг в час в течение 24 часов, затем 0.08 мг в час в течение 24 часов) снижает боль, на 50% снижает потребность в дополнительном введении аналгетиков и увеличивает форсированную жизненную емкость легких.
Эпидуральное введение клонидина сочеталось с введением местных анестетиков самих по себе, а также с применением последних и морфина для послеоперационной аналгезии. Добавление 150 мкг клонидина к 9 мл 0.25% бупивакаина при протезировании тазобедренного сустава под общей анестезией удваивало продолжительность послеоперационной аналгезии в сравнении с одним бупивакаином (4.3 ± 2.3 vs. 2.0 ± 0.9 часов) и снижало оценки по шкале боли. [100]
Использование в акушерстве (606 пациентов, 342 получали клонидин)
Эпидуральное и интратекальное использование клонидина не изменяет маточный кровоток и не вызывает дистресса плода у беременной овцы.[111] [112] Хотя внутривенное назначение клонидина повышает тонус матки и вызывает гипоксемию у матери и плода, [113] эти результаты являются следствием необычного ответа тромбоцитов на действие альфа2-адеренергических агонистов. [114] После этих доклинических исследований токсичности, последовала серия клинических исследований нейроаксиального использования клонидина в акушерстве.
Обезболивание родов (222 пациента, 114 получали клонидин). [115] [116] [117] [118] [119]
Так как выяснили, что доза клонидина необходимая для эффективного обезболивания родов вызовет нежелательную седацию и гипотензию, клиническое применение было сведено к использованию клонидина в сочетании с бупивакаином. Были проведены три контролируемых исследования у 124 женщин, у которых 0.125% бупивакаин применялся сам по себе или в сочетании с клонидином. [117] [118] [119] Эти результаты демонстрируют, что 37.5 мкг клонидина не изменяет продолжительность аналгезии, в то время как применение клонидина в дозе 75-150 мкг вызывает удвоение времени аналгезии. Моторный блок и АД матери не изменялись при добавлении клонидина, хотя транзиторная седация матери и снижение ее ЧСС наблюдались при использовании клонидина в дозе более 100 мкг. Эти сведения подтверждают, что болюсное введение 75 мкг клонидина может быть показано для комбинации с бупивакаином. Эти сведения подтверждаются сравнением эффектов клонидина с суфентанилом при добавлении их к бупивакаину. Например, Cigarini et al.[115] наблюдал более длительную аналгезию при добавлении 75 мкг клонидина к 12.5 мг бупивакаина при обезболивании родов, чем от 10 мкг суфентанила. Аналгезия была одинаковой в группе получавших клонидин и у тех, кто получал 10 мгк суфентанила и 12.5 мкг адреналина с бупивакаином.
Оценка боли была ниже в группе пациентов, получавших клонидин по сравнинию с другими пациентами. Le Polain et al.[116] подтвердил, что маленькие дозы клонидина (30 мкг) неэффективны для увеличения продолжительности действия или силы комбинации бупивакаина-суфентанила-адреналина при обезболивании родов.
Побочные эффекты у матери, наблюдающиеся при эпидуральном назначении клонидина отражают таковые у остальной популяции пациентов. Седация не является очевидной в дозах менее 100 мкг. Гемодинамические побочные эффекты сравнимы во всех исследованиях с побочными эффектами наблюдающимися при использовании местных анестетиков. Один зафиксированный случай значительного снижения ЧСС у матери в течение 30-90 минут после болюсного введения клонидина [117] был клинически незначим. В одном исследовании на 22 пациентках отмечали увеличение продолжительности родов при эпидуральном использовании клонидина по сравнению с контрольной группой.[119] Однако, нет физиологической основы для увеличения продолжительности родов при эпидуральном назначении альфа2-адренэргических агонистов и, поскольку увеличения продолжительности родов в других исследованиях не наблюдали, [115] [116] [117] [118] маловероятно, что клонидин влияет на этот параметр.
Клонидин на протяжении многих лет используется для лечения гипертензии у беременных.[120] Хотя известно, что клонидин может безопасно использоваться для аналгезии во время родов, установлено, что он в большой степени проникает через плацентарный барьер после перорального [120] и эпидурального введения. [119] В одном исследовании, [119] ЧСС плода повышалось от 138 ± 3.2 до 145 ± 3 ударов в минуту в течение одного часа после эпидурального введения бупивакаина и снижается от 138 ± 3.2 до 134 ± 2.5 ударов в минуту после введения клонидина совместно с бупивакаином. Однако никаких нарушений сердечного ритма у плода не было отмечено. Во всех остальных исследованиях, имевших дело с эпидуральным введением клонидина, не отмечали нарушений ЧСС плода и оценок по шкале Апгар.
Кесарево сечение (384 пациентки, 228 получали клонидин). [21] [42] [65] [70] [121] [122] [123]
Хотя опыт эпидурального применения клонидина для аналгезии после кесарева сечения сходен с таковым при других хирургических процедурах, он отличается по двум причинам. Во-первых, известно, что обусловленные беременностью изменения могут повлиять на зависимость ответа от дозы в отношении аналгезии и гемодинамических эффектов. Во-вторых, эта группа очень сходных здоровых пациентов, которым выполняется одна и та же операция, является идеальной для обобщения эффектов обезболивающей терапии.
Клонидин в дозе150-300 мкг вызывает аналгезию в течение 3-4 часов после кесарева сечения, [70] что делает необходимым продолжительную инфузию для стойкой аналгезии. Скорость эпидуральной инфузии 10-40 мкг в час демонстрирует зависимую от дозы аналгезию, что определялось снижением дозы дополнительно используемого морфина методом КПА (процентное снижение дозы морфина: 18 ± 10% при скорости 10 мкг в час; 53 ± 8% при скорости 20 мкг в час; 65 ± 9% при скорости 40 мкг в час). [21] [65]. Аналгезия была эквивалентна в этих исследованиях при использовании нагрузочных доз 400- или 800-мкг, при этом седация была более выражена в течение первых трех часов при использовании большей дозы, что доказывает предпочтительность нагрузочной дозы 400 мкг. Это согласуется с другими исследованием, продемонстрировавшим, что эффективная аналгезия возникала у 50% женщин после кесарева сечения при использовании одиночной болюсной дозы 353 мкг.
[42] Использование 2-хлорпрокаина при эпидуральной анестезии, снижает аналгезию при дополнительном назначении клонидина, аналогично тому, что наблюдается при использовании опиоидов. [65] Клонидин также комбинировали с опиоидами для аналгезии после кесарава сечения.
Применяя эпидуральную инфузию контролируемую пациентом Vercauteren et al.[122] продемонстрировали 33% снижение дозы суфентанила (до 5.8 мкг в час) при добавлении дозы клонидина (средняя доза клонидина составила 8.7 мкг в час). Седация в обеих группах не отличалась, однако у 10% пациенток, получавших клонидин, развилась гипотензия, потребовавшая введения жидкости. Применяя однократные болюсные введения, Eisenach et al.[42] продемонстрировали значительное снижение ED50 при эпидуральном введении клонидина (с 353 до 98 мкг) когда он комбинировался с фентанилом. Capogna et al.[121] сравнивали аналгезию при введении смеси 12.5 мг бупивакаина, 12.5 мкг адреналина и 2 мг морфина, назначаемых периодически болюсно по требованию пациента, с эффективностью той же смеси с добавлением 75 и 150 мкг клонидина. Удивительно, но с учетом относительно короткой продолжительности действия клонидина его добавление вызывало зависимое от дозы увеличение продолжительности аналгезии морфином (6.3 ± 1.6 часа после использования одного морфина, 13 ± 3.8 часа с добавлением 75 мкг клонидина, 22 ± 6.3 часа с добавлением 150 мкг клонидина).
Вызываемые клонидином побочные эффекты у женщин после кесарева сечения сходны с таковыми у других послеоперационных пациентов. При использовании бупивакаина совместно с клонидином в дозах 400 и 800 мкг происходит удлинение моторного и сенсорного блока, [65] что может увеличить время пребывания в палате восстановления. Дозозависимая седация появляется при болюсных введениях клонидина в дозах более 100 мкг, но не более выражена, чем при использовании плацебо если назначается в виде продолжительной инфузии 10-40 мкг. Narchi et al.[70] наблюдали обструктивное апноэ со снижением уровня сатурации кислородом артериальной крови менее 90% у 3 из 6 женщин получивших болюсно 300 мкг клонидина, в течение 3 часов после введения. В то же время другие исследователи не наблюдали снижения сатурации у 140 женщин, получавших болюсно 400-800 мкг клонидина. [21] [42] [65] Клонидин вызывал гипотонию, которая требовала лечения (обычно внутривенное введение жидкости) в 2-10% применения после кесарева сечения в этих исследованиях.
Использование в педиатрии (280 пациентов, 126 получали клонидин) [124] - [130]
Эпидуральное введение клонидина в дозе 1-5 мкг/кг увеличивает эффекты бупивакаина при каудальной аналгезии в послеоперационном периоде у детей (средний возраст детей от 3.2 до 6 лет). Добавление 1 мкг /кг клонидина к 1 мл/кг 0.125% бупивакаина увеличивало продолжительность послеоперационной аналгезии более чем в два раза в сравнении с одним бупивакаином или при сочетании бупивакаина с адреналином (16 ± 10 против 6.2 ± 5.7 и 7.6 ± 7.3 часа, соответственно). [125] Добавление 2 мкг /кг клонидина к 0.25% бупивакаину удваивает продолжительность аналгезии в сравнении одним бупивакаином. [124] [130] В другом исследовании, при использовании 2 мкг /кг клонидина были получены более низкие оценки боли через 270 минут после инъекции, в сравнении с 0.25% бупивакаином. [126] 3 мкг /кг клонидина повышают на 50% продолжительность послеоперационной аналгезии при использовании в дополнении к бупивакаину при каудальной анестезии у детей. [128] Добавление 5 мкг /кг клонидина к 1 мл/кг бупивакаина (0.1%) вызывало аналгезию эквивалентную аналгезии 0.175% бупивакаином, что выражалось в одинаковой потребности в трамадоле, назначаемом етодом аналгезии, контролируемой пациентом. [127] Депрессия гемодинамики после назначения 5 мкг /кг клонидина в эпидуральное пространство было значительно более выражена в первые 4 часа. При использовании меньших доз клонидина не было обнаружено различий в уровне АД и ЧСС по сравнению с контрольной группой.
Перевод - Барчугов М.А., ординатор отделения анестезии и интенсивной терапии РПЦ barchugov@karelia.ru
Anesthesiology
Volume 85 • Number 3 • September 1996
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АЛЬФА2-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ АГОНИСТОВ ДЛЯ РЕГИОНАРНОЙ АНЕСТЕЗИИ
клинический обзор применения клонидина (клофелина) 1984-1995гг.
James C. Eisenach, M.D. Marc De Kock, M.D. Walter Klimscha, M.D.

Интратекальное введение
Как было отмечено выше в отношении опиоидов, доза препарата с умеренной или высокой липофильностью, такого например как фентанил или суфентанил, необходимая для аналгезии может при эпидуральном назначении быть не ниже, чем при системном пути введения. [26] [131]. Это является следствием быстрой системной абсорбции препарата после эпидурального введения и неспецифического связывания с эпидуральным жиром. Напротив, значительное снижение доз по сравнению с системным путем введения, наблюдается при интратекальном введении фентанила и суфентанила. [132] [133] Учитывая липофильность клонидина (близкую к таковой фентанила), можно ожидать, что по сравнению с эпидуральным путем введения эффекты клонидина при спинальном введении будут более выраженными и селективными.
Хроническая боль (10 пациентов, все получали клонидин) [134] - [140]
Интратекальное назначение клонидина для лечения хронической боли было описано в подробной форме только у 10 пациентов, девять из которых страдали от раковой боли. Клонидин назначался болюсно в дозах 30-150 мкг и в виде продолжительной инфузии 8-400 мкг в день, обычно в комбинации с морфином. Облегчение боли произошло в 9 случаях из 10. Продолжительность терапии была от 1 дня до 3 месяцев.
Гистопатологическое исследование спинного мозга не обнаружило нейротоксичности у двух пациентов получавших в течение длительного времени клонидин интратекально. [135] [137] У одного пациента отмечалась выраженная боль при введении 75 мкг клонидина, [138] и отмечалась высокая частота (30%) гипотензии или брадикардии, потребовавших введения эфедрина или атропина. Следовательно, опыт интратекального применения клонидина в этой группе пациентов слишком мал для того, чтобы заявлять о безопасности интратекального введения клонидина при хронической боли.
Интра- и послеоперационное применение (870 пациентов, 409 получали клонидин) [38] [92] [141] - [156]
Только в одном исследовании проверяли способность клонидина самого по себе обеспечивать анестезию, достаточную для проведения хирургического вмешательства. [152] Так же как и с интратекальным применением опиоидов, даже большие дозы клонидина (450 мкг) недостаточны для хирургической анестезии, хотя они и обеспечивают седацию и продолжительную интенсивную послеоперационную аналгезию [157] . По этой причине клонидин применяют не один, а как дополнение к местному анестетику.
Было неоднократно продемонстрировано, что клонидин пролонгирует сенсорный и моторный блок, развившийся от интратекально введеных местных анестетиков. Например, 178 пациентов в 5 исследованиях [141] [143] [144] [145] [146] были рандомизированы для получения 13.75-15 мг бупивакаина интратекально или в сочетании его с клонидином (средняя доза 146 мкг, от 75 до 225 мкг). При этом продолжительность сенсорного и моторного блока была на 31% больше при добавлении клонидина (2.5/2.4 часа в сравнении с 3.7/3.3 часа с клонидином). Аналогичные результаты были получены при добавлении клонидина к меньшим дозам бупивакаина, [92] [142] [145] [148] [149] [150] [153] [154] [155] тетракаина, [38] [151] или меперидина (промедола). [147] Комбинация 60 мкг клонидина с 2.5 мг бупивакаина интратекально вызывало аналгезию в течение 7.4 ± 4.9 часов, без моторного блока или гемодинамических изменений у пациентов подвергшихся проктологическим операциям. При применении одного бупивакаина аналгезия продолжалась 4.7 ± 1.4 часа. [142]
Также как интраспинально введенные опиоиды, клонидин усиливает спинальную анестезию бупивакаином [141] Хотя механизм усиления клонидином действия интратекально введенных местных анестетиков неизвестен, это вероятно не является следствием изменения системной абсорбции, поскольку плазменная фармакокинетика бупивакаина после интратекального введения не изменяется под действием клонидина.[153] В отличие от опиоидов, клонидин не вызывает задержку мочи и может даже ускорять время первого мочеиспускания после спинальной анестезии. [148] [150]
Интратекальное введение местных анестетиков снижает АД вследствие снижения симпатической импульсации. Поскольку этот эффект близок к максимуму при применении доз местных анестетиков достаточных для достижения хирургической анестезии, можно ожидать отсутствие дальнейшего усиления степени гипотензии от вызванного клонидином симпатолизиса, когда он добавляется к месным анестетикам. Действительно, максимальное снижение АД и частота применения вазоконстрикторов только незначительно повышается при добавлении 75-225 мкг клонидина к 15 мг бупивакаина (18% снижения АД и 24% применения эфедрина при использовании только бупивакаина в сравнении с 18% снижения АД и 35% применения эфедрина при сочетании бупивакаина с клонидином). [141] [143] [144] [145] [146] Напротив, при использовании меньших доз бупивакаина (5 мг), которые сами по себе снижают АД только на 10%, добавление 150 мкг клонидина вызывает большее снижение АД (на 30%). [92]
Акушерство (88 пациенток, 63 получали клонидин) [24] [157] - [159]
Роды (38 пациенток, 23 получали клонидин). [158] [159]
Аналгезия в течение двух часов отмечалась при использовании как 100, так и 200 мкг клонидина интратекально. При этом АД больше снижалось при использовании большей дозы (18% против 10%), и требовалось больше эфедрина для лечения гипотензии при использовании 200 мкг. Сочетание 100 и 200 мкг клонидина интратекально с 7 и 2 мкг суфентанила, соответственно, повышало продолжительность аналгезии только на 40 минут, в то же время дополнительно увеличивая частоту гипотензии. Эти предварительные результаты показывают, что необходимо исследовать возможность применения интратекальных доз клонидина менее 100 мкг для снижения риска гипотензии.
Кесарево сечение (50 пациенток, 40 получали клонидин). [24] [157]
Аналгетические эффекты 150 мкг клонидина интратекально были сравнены с солевым раствором плацебо в двойном слепом исследовании на женщинах, подвергшихся кесаревому сечению под общей анестезией. [24] Клонидин обеспечивал обезболивание в течение 7 ± 2.2 часов 3 ± 2.8 часов при применении плацебо. Побочные эффекты включали гипотензию, седацию и сухость во рту. При этом не отмечали снижения сатурации оксигемоглобина, дыхательной депрессии или отсроченной гипотензии и брадикардии. В аналогичном по организации и составу пациенток исследовании, изучали ответы на введение 150-, 300-, и 450 мкг клонидина интратекально. [157]
Клонидин вызывал зависимую от дозы и продолжительную аналгезию (7 ± 1.3, 10 ± 1.3, и 14 ± 1.3 часов, соответственно), близкую к таковой от интратекального введения морфина в такой же популяции пациенток. Седация была тоже зависима от дозы и была более выраженной при использовании 450 мкг клонидина интратекально. При этом не отмечали случаев отсроченной седации, гипотензии или дыхательной депрессии.
АД понижалось в меньшей степени при использовании 300 и 450 мкг клонидина, по сравнению с 150 мкг, что связано с периферическим прессорным эффектом. Эти предварительные сведения показывают, что возможно удлинение аналгезии после кесарева сечения при использовании клонидина, хотя седация и гипотензия могут иметь место. Комбинация интратекального клонидина с опиоидами для послеоперционной аналгезии в акушерстве не исследовалась.
Блокада перферических нервов (440 пациентов, 261 получали клонидин) [160] [161] [162] [163] [164] [165] [166] [167] [168]
Клонидин добавляли к местным анестетикам для блокады плечевого сплетения, межреберной и перибульбарной блокад. Для блокады плечевого сплетения клонидин добавляли к 1% мепивакаину, что изучалось в 3 исследованиях на 190 пациентах. [161] [167] [168] Эти исследования продемонстрировали зависимое от дозы удлинение аналгезии, анестезии и моторного блока под действием клонидина. Клонидин не вызывает такого эффекта при назначении внутримышечно. [161] В дозах более 100 мкг добавление клонидина вызывает седацию, снижение АД и ЧСС и транзиторное cнижение сатурации оксигемоглобина, что было отмечено у нескольких пациентов в течение сна после добавления 300 мкг клонидина. [163] Добавление к 1% лидокаину для блокады плечевого сплетения клонидина в дозах 30 и 90 мкг усиливает блок согласно одному исследованию, [163] но не оказывает влияния на качество и продолжительность блока в дозе 150 мкг согласно другому исследованию. [160] Добавление 150 мкг клонидина вызывало повышение плазменной концентрации лидокаина после блокады плечевого сплетения, [160] но в дозах 120-240 мкг не оказывал влияния на плазменную концентрацию мепивакаина при том же блоке. Представляет ли это действительно различное взаимодействие между клонидином и лидокаином в сравнении с мепивакаином, неясно, потому что опыт использования лидокаина к настоящему моменту ограничен.
Клонидин также вызывал усиление периферических блоков других нервов. Tschernko et al.[162] продемонстрировали снижение боли в течение и после операции, а также снижение потребности в аналгетиках у пациентов получавших 2 мкг /кг клонидина с бупивакаином для блокады межреберных нервов, по сравнению клонидином назначенным внутримышечно. Отмечали также меньшее снижение сатурации оксигемоглобина при назначении клонидина вместе с бупивакаином.
Аналогично 100-150 мкг клонидина пролонгирует акинезию, снижает потребность в повторных инъекциях и снижает потребность в местных анестетиках при перибульбарном блоке. [164] [165]
Резюме и рекомендации
Довольно обширный клинический опыт применения клонидина отражает все более широкое использование альфа2 -адренергических агонистов при регионарной анестезии в ветеринарии, и это согласуется с лабораторными данными о фармакологии этих агентов. Эпидуральное применение клонидина предлагает уникальные преимущества по сравнению с известными агентами при определенных болевых синдромах. Клонидин, добавленный к местным анестетикам для эпидуральной, спинальной анестезии и блокадах периферических нервов пролонгирует и усиливает анестезию. В послеоперационном периоде, комбинация клонидина с опиоидами позволяет снизить дозу каждого компонента, с соответственным снижением частоты побочных эффектов. Следовательно, клонидин явно увеличивает количество существующих агентов для регионарной анестезии в различных ситуациях. .
Клонидин вызывает такие побочные эффекты как гипотония, брадикардия и седация. Хотя исследования проведенные на более чем 2,000 пациентов показывают безопасность клонидина, необходим мониторинг АД и ЧСС, поддержание венозного доступа в течение не менее 2 часов от момента болюсного введения клонидина. Седация при применении клонидина является дозозависимой и, хотя клонидин не вызывает тяжелой дыхательной депрессии как опиоиды, отдельные случаи снижения сатурации гемоглобина кислородом во время сна с храпом доказывают, что при применении клонидина болюсно в дозах более 300 мкг необходима пульсоксиметрия.
В заключение, альфа2-адренергические механизмы регионарной аналгезии используются в медицине уже более 100 лет. Фармакология клонидина позволяет предположить его эффективность при различных видах регионарных блокад, как показывает начальный клинический опыт. Хотя и не революционно, клонидин и другие альфа2-адренергические агонисты вероятно расширят возможности и улучшат надежность и эффективность регионарной анестезии.
Литература
1. Misra AL, Pontani RB, Vadlamani NL: Stereospecific potentiation of opiate analgesia by cocaine: Predominant role of noradrenaline. Pain 1987; 28:129-38
2. Weber HU: Anaesthesia durch adrenaline. Verhandlunden der Deutschen Gesellschaft fur Inn Medizin 1904; 21:616-9
3. Reddy SVR, Maderdrut JL, Yaksh TL: Spinal cord pharmacology of adrenergic agonist-mediated antinociception. J Pharmacol Exp Ther 1980; 213:525-33
4. Collins JG, Kitahata LM, Matsumoto M, Homma E, Suzukawa M: Spinally administered epinephrine suppresses noxiously evoked activity of WDR neurons in the dorsal horn of the spinal cord. ANESTHESIOLOGY 1984; 60:269-75
5. Priddle HD, Andros GJ: Primary spinal anesthetic effects of epinephrine. Anesth Analg 1950; 32:156-61
6. Tamsen A, Gordh T: Clonidine is not neurotoxic. Lancet 1984; ii:876
7. Tamsen A, Gordh T: Epidural clonidine produces analgesia (letter). Lancet 1984; ii:231-2
8. Gordh T Jr, Feuk U, Norlen K: Effect of epidural clonidine on spinal cord blood flow and regional and central hemodynamics in pigs. Anesth Analg 1986; 65:1312-8
9. Eisenach JC, Grice SC: Epidural clonidine does not decrease blood pressure or spinal cord blood flow in awake sheep. ANESTHESIOLOGY 1988; 68:335-40
10. Crosby G, Russo MA, Szabo MD, Davies KR: Subarachnoid clonidine reduces spinal cord blood flow and glucose utilization in conscious rats. ANESTHESIOLOGY 1990; 73:1179-85
11. Eisenach JC, Dewan DM, Rose JC, Angelo JM: Epidural clonidine produces antinociception, but not hypotension, in sheep. ANESTHESIOLOGY 1987; 66:496-501
12. Yaksh TL, Reddy SVR: Studies in the primate on the analgetic effects associated with intrathecal actions of opiates, alpha adrenergic agonists and baclofen. ANESTHESIOLOGY 1981; 54:451-67
13. Gordh T Jr, Post C, Olsson Y: Evaluation of the toxicity of subarachnoid clonidine, guanfacine, and a substance P-antagonist on rat spinal cord and nerve roots: Light and electron microscopic observations after chronic intrathecal administration. Anesth Analg 1986; 65:1303-11
14. Yaksh TL, Rathbun M, Jage J, Mirzai T, Grafe M, Hiles RA: Pharmacology and toxicology of chronically infused epidural clonidine•HCl in dogs. Fundam Appl Toxicol 1994; 23:319-35
15. Unnerstall JR, Kopajtic TA, Kuhar MJ: Distribution of alpha 2 agonist binding sites in the rat and human central nervous system: Analysis of some functional, anatomic correlates of the pharmacologic effects of clonidine and related adrenergic agents. Brain Res Rev 1984; 7:69-101
16. Gaumann DM, Brunet PC, Jirounek P: Clonidine enhances the effects of lidocaine on C-fiber action potential. Anesth Analg 1992; 74:719-25
17. Butterworth JF, Strichartz GR: The alpha2 -adrenergic agonists clonidine and guanfacine produce tonic and phasic block of conduction in rat sciatic nerve fibers. Anesth Analg 1993; 76:295-301
18. Gaumann DM, Brunet PC, Jirounek P: Hyperpolarizing afterpotentials in C fibers and local anesthetic effects of clonidine and lidocaine. Pharmacology 1994; 48:21-9
19. Eisenach J, Detweiler D, Hood D: Hemodynamic and analgesic actions of epidurally administered clonidine. ANESTHESIOLOGY 1993; 78:277-87
20. Eisenach JC, Hood DD, Tuttle R, Shafer S, Smith T, Tong C: Computer-controlled epidural infusion to targeted cerebrospinal fluid concentrations in humans: Clonidine. ANESTHESIOLOGY 1995; 83:33-47
21. Mendez R, Eisenach JC, Kashtan K: Epidural clonidine analgesia after cesarean section. A NESTHESIOLOGY 1990; 73:848-52
22. Eisenach JC, Lysak SZ, Viscomi CM: Epidural clonidine analgesia following sburgery: Phase I. ANESTHESIOLOGY 1989; 71:640-6
23. Bonnet F, Boico O, Rostaing S, Loriferne JF, Saada M: Clonidine-induced analgesia in postoperative patients: Epidural versus intramuscular administration. A NESTHESIOLOGY 1990; 72:423-7
24. Filos KS, Goudas LC, Patroni O, Polyzou V: Intrathecal clonidine as a sole analgesic for pain relief after cesarean section. ANESTHESIOLOGY 1992; 77:267-74
25. De Kock M, Crochet B, Morimont C, Scholtes J-L: Intravenous or epidural clonidine for intra- and postoperative analgesia. AESTHESIOLOGY 1993; 79:525-31
26. Glass PSA, Estok P, Ginsberg B, Goldberg JS, Sladen RN: Use of patient-controlled analgesia to compare the efficacy of epidural to intravenous fentanyl administration. Anesth Analg 1992; 74:345-51
27. Liu S, Carpenter RL, Mulroy MF, Weissman RM, McGill TJ, Rupp SM, Allen HW: Intravenous versus epidural administration of hydromorphone: Effects on analgesia and recovery after radical retropubic prostatectomy. ANESTHESIOLOGY 1995; 82:682-8
28. Bernard JM, Kick O, Bonnet F: Comparison of intravenous and epidural clonidine for postoperative patient-controlled analgesia. Anesth Analg 1995; 81:706-12
29. Liu N, Bonnet F, Delaunay L, Kermarec N, D'Honneur G: Partial reversal of the effects of extradural clonidine by oral yohimbine in postoperative patients. Br J Anaesth 1993; 70:515-8
30. Gordh T Jr, Jansson I, Hartvig P, Gillberg PG, Post C: Interactions between noradrenergic and cholinergic mechanisms involved in spinal nociceptive processing. Acta Anesthesiol Scand 1989; 33:39-47
31. Detweiler DJ, Eisenach JC, Tong C, Jackson C: A cholinergic interaction in alpha2 adreno
_________________
Все нужно делать наиболее простыми путями -- но не проще того.
- A. Эйнштейн
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение Отправить e-mail
СВК



Зарегистрирован: 21.03.2003
Сообщения: 969
Откуда: Москва

СообщениеДобавлено: Сб Янв 20, 2007 8:48 am    Заголовок сообщения: Ответить с цитатой

В РФ это официально разрешено?
_________________
Fais se que dois adviegne que peut.
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение Отправить e-mail
Io



Зарегистрирован: 08.03.2005
Сообщения: 348
Откуда: Germany, Leipzig

СообщениеДобавлено: Сб Янв 20, 2007 1:53 pm    Заголовок сообщения: Ответить с цитатой

Cool Цитата из "Anästhesie compact" 1999 год издание ISBN3-13-116581-2

"Интратекальное введение клонидина.
При проведении т.н. "single-shot"-спинальной анестезии, длительность последней может быть увеличена вдвое при добавлении к локальному анестетику клонидина в дозировке от 0,5 мкг/кг, без ожидания каких-либо побочных эффектов."
_________________
С уважением! Io.
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение Отправить e-mail
Показать сообщения:   
Начать новую тему   Ответить на тему    Список форумов Русский Анестезиологический Форум (архив) -> Регионарная анестезия и лечение боли Часовой пояс: GMT
Страница 1 из 1

 
Перейти:  
Вы не можете начинать темы
Вы не можете отвечать на сообщения
Вы не можете редактировать свои сообщения
Вы не можете удалять свои сообщения
Вы не можете голосовать в опросах


Powered by phpBB © 2001, 2005 phpBB Group
Поддержка phpBB, AceWeb