Выпуск # 11  Богданов А. А., врач анестезиолог, Wexham Park and Heatherwood Hospitals, Berkshire, UK,
e - mail
alex@rusanesth.com

Сукцинилхолин – друг или враг?

Сукцинилхолин (он же дитилин, листенон и так далее) представляет собой сдвоенную молекулу ацетилхолина. Препарат вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны сходную, но большей длительности, чем под действием ацетилхолина. Начало блока характеризуется спонтанной фасцикуляцией мышечных волокон, которые, как полагают, являются результатом повторной нейрональной стимуляции. Блок после введения сукцинилхолина характеризуется сниженным (или отсуствующим) мышечным ответом на нервную стимуляцию, однако на TOF все четыре ответа одинаковой амплитуды (если вообще присуствуют). Такой блок называют блоком 1 типа (или первой фазой блока).

При повторном или длительном введении сукцинилхолина может наступить блок 2 типа (или вторая фаза блока), который в норме характерен для недеполяризующих релаксантов. Механизм такого перехода не совсем ясен.

Длительное время сукцинилхолин считался очень безопасным препаратом, что в сочетании с быстротой наступления эффекта и его легко предсказуемой кратковременностью сделали этот препарат очень популярным. Однако постепенно с накоплением опыта стали выявляться негативные стороны препарата. Именно об этих "проблемных" вопросах пойдет речь в этой статье.

Злокачественная гипертермия

Наиболее тяжелые последствия может вызывать введение сукцинилхолина больным, склонным к развитию синдрома злокачественной гипертермии (ЗГ). ЗГ это состояние, характеризующееся нарушением функции рианодинового рецептора протеина, обеспечивающего нормальный гомеостаз кальция в миофибриллах. При ЗГ происходит накапливание кальция в цитоплазме с последующим развитием гиперметаболического синдрома, нарастанием ригидности мышц, повышением температуры тела. До появления дантролена летальность при этом состоянии составляла больше 60%. К счатью, ЗГ встречается очень редко и эти больные, как правило взяты на учет и их семьи обследованы на предмет ЗГ.

Более распространенной проблемой является ригидность m. masseter - контрактура жевательных мышц после введения сукцинилхолина до такой степени, что трудно, а иногда просто невозможно произвести интубацию трахеи.

Традиционно такое состояние считалось первым признаком ЗГ. Принимая во внимание тот факт, что ригидность жевательных мышц встречается довольно часто, особенно среди детей, то понятна настороженность анестезиологов при этом состоянии.

После ряда дискуссий, а что более важно - после публикаций ряда клинических работ об анестезии у подобных больных все более популярным становится выжидательный подход к этому состоянию, что означает продолжение анестезии (до недавнего прошлого рекомендовали прекратить наркоз с последующим обследованием больного) с тщательным мониторингом состояния пациента на предмет развития ЗГ.

Миалгия

Клиницисты давно знакомы с проблемой миалгии при использовании сукцинилхолина. Она заключается в послеоперационных мышечных болях вследствие введения сукцинилхолина , варьирующих по силе от небольшого дискомфорта до состояния, когда больной вынужден оставаться в постели ("как палками побили"). С развитием амбулаторной хирургии эта проблема становится все более серьезной, так как боли встречаются по разным источникам от 2 до 89% случаев использования сукцинилхолина, особенно часто проявляясь у больных молодого возраста, чаще женщин, то есть именно у той категории пациентов, которые чаще всего и прибегают к услугам амбулаторной хирургии.

Первоначально полагали, что мышечные фасцикуляции приводят к повреждению миофибрилл, что и сопровождается болевым синдромом. Сейчас появились сомнения в правильности этой теории, так как степень мышечных фасцикуляций плохо коррегирует с выраженностью болевого синдрома.

Было предложено множество методик для предупреждения такого болевого синдрома. Результаты зачастую противоречат друг другу. Мета-анализ более чем 45 публикаций на эту тему позволил выявить наиболее перспективные методики : предварительное введение небольшого количества недеполяризующих мышечных релаксантов, использование лидокаина, диазепама. Согласно опубликованны данным, частота миалгии снижается до 30%. Однако очевидны и отрицательные стороны такого лечения - продленный блок при использовании недеполяризующих релаксантов, продленное время пробуждения (диазепам) и так далее.

Гораздо более серьезна ситуация в педиатрической практике. В 1971 году был описан первый случай, указавший, что сукцинилхолин может вызвать не только миалгию (достаточно неприятное, но в общем -безобидное осложнение), но и приводить к развитию состояний, угрожающих жизни больного - остановка сердца на вводном наркозе после введения сукцинилолина. Последующие исследования показали, что в описанном случае ребенок страдал недиагностированной миопатией, которая проявлялась клинически в виде повышенной утомляемости и задержки умственного развития. При введении сукцинилхолина такая пораженная мышца ведет себя непредсказуемо с метаболической точки зрения, вполне возможно -со значительным выбросом калия.

Особенно остро разгорелись дебаты по использованию сукцинилхолина у детей в США. Это и понятно - ребенок с миопатией небольшой степени практически здоров с обычной точки зрения, и те небольшие проявления миопатии можно легко пропустить при недостаточно глубоком обследовании. Результатом дискуссии явилась рекомендация, напечатанная на листовке-вкладыше к сукцинилхолину : препарат рекомендуется использовать у детей только тогда, когда необходимо произвести экстренную интубацию трахеи для контроля за проходимостью дыхательных путей.

Наряду с миопатиями существует еще один камень преткновения - повторное введение сукцинилхолина у детей часто сопровождается серьезными аритмиями, чаще в виде брадикардии, как результат вагальной стимуляции. Поэтому рекомендуют избегать повторного введения сукцинилхолина у детей, а если это все же необходимо вседа иметь под рукой атропин.

В дополнение можно сказать, что частоту осложнений при введении сукцинилхолина детям с недиагностированной миопатией можно снизить при условии настороженности анестезиолога к подобным состояниям, тщательном сборе анамнеза, особенно обращая внимание на детей с признаками задержки умственного развития. Хотя большинство осложнений связано с вагальной стимуляцией, все же следует иметь ввиду гиперкалиемию и начинать ее лечение немедленно, если нет ответа на введение атропина.

Гиперкалиемия

Довольно близко к вышеуказанным осложнениям примыкает гиперкалиемия при введении сукцинилхолина. В настоящее время известно по крайней мере два состояния, где препарат противопоказан -это ожоговая болезнь и повреждение спинного мозга.

При ожогах вся мембрана миоцита становится одним большим рецептором, поэтому деполяризация после введения сукцинилхолина может сопровождаться массивным выбросом калия. Эти изменения пропорциональны размерам ожога. Описаны случаи, когда такая гиперчувствительность сохранялась в течение нескольких лет после ожога.

Что касается повреждения спинного мозга с развитием параплегии (или тетраплегии), то давно отмечено, что при уровне повреждения выше Т7 после введения сукцинилхолина развивается гиперкалиемия. Риск гиперкалиемии появляется примерно через 6 часов после травмы и сохраняется неопределенное время, иногда - годами. Список состояний, при которых существует риск гиперкалиемии после введения сукцинилхолина постоянно расширяется. Так рекомендуется избегать введения препарата при заболеваниях с поражением мотонейронов.

Анафилактические реакции

Существуют некоторые разногласия при оценке частоты анафилактических реакций на введение сукцинилхолина. По непонятным пока причинам, очень небольшое количество таких реакций описано в США, большинство этих осложнений описано в Европе (Франция), Австралии. Частота таких реакций составляет 0,6%, при этом риск летального исхода - 0,05%. Цифра вроде бы небольшая, но во всем мире сукцинилхолин вводится в миллионнах случаев, соответственно число таких осложнений может быть весьма большим.

Изо всех мышечных релаксантов сукцинилхолин был связан с наибольшим числом серьезных реакций, таких как бронхоспазм, сердечно-сосудистый коллапс, отек Квинке. При этом отмечены аллергические реакции у больных, которые раньше никогда не подвергались анестезии. Полагают, что в таких случаях сенситизация происходит через другие четвертичные аммониевые основания - косметику, дезинфектанты и так далее. Больные, у которых была описана аллергия к сукцинилхолину по крайней мере in vitro могут иметь перекрестную аллергию к нeдenoляpизyющим релаксантам.

Холинэстераза и ее аномалии

Сукинилхолин гидролизуется энзимом холинэстеразой до cукцинилмонохолина и холина в течении нескольких минут после введения.

Не вдаваясь в детальное обсуждение всех подробностей, связанных с холинэстеразой, следует отметить, что биосинтез этого энзима контролируется геном, расположенным на 3 хромосоме. Выделено 4 типа этого гена: Eu - нормальнный, Еа - атипичный, Ef - фторрезистентный, и Es -немой (энзиматическая активность отсутствует). Частота гомозиготого атипичного генотипа (ЕаЕа) невелика -0,04%; гетерозиготные варианты встречаются чаще - 0,4 - 0,5%.

Для определения степени активности холинэстеразы используют реакцию гидролиза субстрата, или точнее - степень ингибиции этой реакции в присутствии дибукаина (дибукаиновое число). Дибукаин - это местный анестетик, не использующийся в настоящее время в клинической практике. Используются также другие ингибиторы - фториды, мочевина и так далее. Нормальное значение дибукаинового числа - 80% (нормальный уровень холинэстеразы); атипичная холинэстераза резистентна к дибукаину и это число составляет 20%. Гетерозиготные варианты холинэстеразы занимают промежуточное положение (от 80 до 20% ).

Низкая активность холинэстеразы сопровождается продленным блоком при использовании мышечных релаксантов, что в случае сукцинилхолина может составлять около 140 - 150 минут после единичной дозы. При использовании повторных или больших доз сукцинилхолина у таких больных реальна опасность превращения блока 1 в блок 2 типа.

Хотя атипичная холинэстераза встречается достаточно редко, даже единичиные подобные эпизоды крайне неприятны для больного и анестезиолога, так что знание активности энзима серьезно помогает в разрешении этих сложных ситуаций.

Что делать если у больного развилось длительное апноэ?

Прежде всего, от анестезиолога требуется терпение. Пока больной вентилируется, следует использовать нервно-мышечный стимулятор для определения типа блока. Если получается нормальный ответ на TOF - можно смело исключить сукцинилхолин как причину апноэ. Наличие 2 типа блока указывает либо на аномалии генотипа по холинэстеразе или очень низкий уровень активности фермента.

В некоторых случаях низкий уровень холинэстеразы объясняется применением препаратов, снижающих активность энзима. В этом случае сукцинилхолин из плазмы исчезает, остается только тот, что фиксирован к рецепторам. Клинически это проявляется просто как продленное апноэ, но TOF позволяет выявить классический 2тип блока с феноменом "затухания". Такой блок в норме (то есть при применении недеполяризующих релаксантов) реверсируется антихолинэстеразами. При аномалиях генотипа или низком уровне активности холинэстеразы обычный блок 1 типа переходит во 2 и в этом случае применение антихолинэстераз не эффективно и результаты непредсказуемы.

Некоторые авторы рекомендуют в таких случаях использованть очищенную человеческую холинэстеразу (очень дорого) в комбинации с антихолинэстеразами. Другие описывали хорошие результаты от прямого переливания крови. С чисто практической точки зрения проще подождать пока блок не прекратится сам по себе (что может занять довольно длительное время) под контролем TOF .

Заключение

Все вышеизложенное на мой взгляд подтверждает тот факт, что нет 100% безопасных лекарств, и сукцинилхолин попадает в эту категорию. В своей личной практике я применяю его очень редко, оставив его для экстренной абдоминальной хирургии, оториноларингологических операций и кесаревых сечений под общей анестезией. Во всех остальных случаях я стараюсь использовать что-либо другое (недеполяризующие релаксанты). Наличие ларингеальной маски значительно облегчает задачу. и уж наверняка я рекомендую всем отказаться от рутинного "автоматического" применения сукцинилхолина в повседневной практике - каждый случай интубации индивидуален.

Подобная ситуация с сукцинилхолином привела к тому, что фармакологическая промышленность ведет исследовательскую работу по поиску недеполяризующих релаксантов, способных заменить сукцинилхолин. Певым таким препаратом был мивакуриум, начало действия которого было значительно более быстрым, нежели других препаратов. Однако высвобождение гистамина под его влиянем сделало его непопулярным, да и конкурировать с сукцинилхолином он не мог - для быстрого развития блока была необходима довольно большая доза, что серьезно удлиняло длительность действия. А если не удалось интубировать ?

Более перспективным кажется новый недеполяризующий релаксант из группы аминостероидов - рокуроний. По скорости наступления блока он полностью сравним с сукцинилхолином, при использовании "интубирующей" дозы длительность блока не очень велика. Последний препарат из этой же группы, появившийся на рынке рапакурониум - похоже еще больше приблизился к сукцинилхолину, так что вполне возможно, что мы станем свидетелями того, как канет в историю препарат, создавший целую эпоху в анестезиологии.

Литература

  1. Lee "Succinilcholine update", Current Opinion in Аnaesthesiology, 1993, 6:709 - 71

  2. S.Jensen et al."Significance of plasma cholinesterase for the anesthetist", Current Ànaesthesia and Intensive Care, 1991, 2, 232 - 237

  3. Meilstelman et al."Suxamethonium -current controversies", Current Ànaesthesia

  4. and Critical Care, 1993, 4, 53 - 58

  5. P.J.Flynn "The present armamentarium of non-depolarizing muscle relaxants",Current Opinion in Ànaesthesiology, 1993, 6, 715 - 719

Архив [#1] [#2] [#3] [#4] [#5] [#6] [#7] [#8] [#9] [#10]

Revised: июня 01, 2011
Copyright © 1999 [RSA]. All rights reserved.